#001
Généralités et présentation clinique
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- Prolifération clonale de précurseurs hématopoïétiques bloqués à un stade immature (blastes), envahissant la moelle puis le sang périphérique.
- Syndrome d'insuffisance médullaire au premier plan : anémie (asthénie, pâleur), thrombopénie (syndrome hémorragique), neutropénie (fièvre, infections).
- Syndrome tumoral parfois associé : adénopathies, hépatosplénomégalie, plus fréquent dans les LAL ; hypertrophie gingivale évocatrice de certaines LAM monocytaires.
- Diagnostic à évoquer devant toute cytopénie inexpliquée ou syndrome fébrile prolongé associé à une altération de l'état général chez l'adulte comme chez l'enfant.
#002
Diagnostic biologique initial
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- NFS : hyperleucocytose avec blastes circulants dans la majorité des cas, mais possible leucopénie ou formule normale (formes aleucémiques).
- Myélogramme obligatoire : seuil de 20% de blastes médullaires définit la leucémie aiguë (versus syndrome myélodysplasique en dessous de ce seuil).
- Immunophénotypage par cytométrie en flux systématique : distingue LAM (marqueurs myéloïdes CD13, CD33, MPO) et LAL (marqueurs lymphoïdes CD19, CD10, CD3).
- Cytogénétique et biologie moléculaire prélevées d'emblée sur le même prélèvement : indispensables à la classification et au pronostic.
#003
Classification OMS des LAM
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- La classification OMS actuelle repose avant tout sur les anomalies cytogénétiques et moléculaires récurrentes, plus que sur la seule morphologie.
- Catégorie pronostique favorable : t(8;21), inv(16), mutation NPM1 sans FLT3-ITD — bon pronostic sous chimiothérapie standard.
- Catégorie pronostique défavorable : caryotype complexé, monosomie 5/7, mutation TP53, FLT3-ITD à ratio allélique élevé.
- LAM secondaires (post-syndrome myélodysplasique ou post-chimiothérapie) : pronostic généralement plus réservé que les formes de novo.
#004
Leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3) — particularités
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- Translocation caractéristique t(15;17) créant le gène de fusion PML-RARA, ciblé directe du traitement différenciant.
- Urgence hématologique absolue : CIVD sévère quasi constante au diagnostic, risque hémorragique majeur notamment cérébral.
- Traitement par ATRA (acide tout-trans-rétinoïque) à débuter dès la suspicion clinique/morphologique, sans attendre la confirmation cytogénétique.
- Association ATRA + trioxyde d'arsenic : pronostic devenu excellent, avec des taux de guérison dépassant 90% dans les formes à risque standard.
Devant tout tableau évocateur de LAM3, débuter l'ATRA le jour même, avant même le résultat de la cytogénétique : chaque heure de retard augmenté le risque hémorragique vital.
#005
Classification des LAL
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- 2 grandes lignées : LAL B (~85% des cas, la plus fréquente notamment chez l'enfant) et LAL T (adolescents/adultes jeunes, masse médiastinale fréquente).
- LAL Philadelphie positive (translocation BCR-ABL1) : sous-type important à identifier, bénéficiant des inhibiteurs de tyrosine kinase en association à la chimiothérapie.
- Pic d'incidence bimodal : fréquence maximale chez l'enfant de 2 à 5 ans, second pic plus modeste après 50 ans avec pronostic plus réservé.
- Atteinte du système nerveux central plus fréquente que dans les LAM : ponction lombaire systématique au diagnostic avec prophylaxie intrathécale.
#006
Cytogénétique et biologie moléculaire — pronostic
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- Le caryotype médullaire au diagnostic reste le facteur pronostique le plus puissant, indépendamment de l'âge et du taux initial de globules blancs.
- Mutations moléculaires recherchées systématiquement en LAM : FLT3-ITD/TKD, NPM1, CEBPA, IDH1/2 — orientent pronostic et thérapies ciblées disponibles.
- NGS (séquençage haut débit) de plus en plus utilisé pour un profil moléculaire complet, guidant les choix thérapeutiques personnalisés.
- Ces résultats, disponibles en quelques jours à quelques semaines, ne doivent jamais retarder le début du traitement d'induction en urgence.
#007
Bilan d'extension et pré-thérapeutique
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- Bilan pré-thérapeutique systématique : échocardiographie (toxicité cardiaque des anthracyclines), bilan infectieux, bilan rénal/hépatique, sérologies.
- Pose d'une voie veineuse centrale (chambre implantable ou PICC line) indispensable avant le début de la chimiothérapie intensive.
- Cryopréservation de gamètes à proposer systématiquement chez les patients en âge de procréer, avant le début du traitement si le délai le permet.
- Recherché de compatibilité HLA (typage du patient et de la fratrie) à initier précocement en cas de facteurs de risque justifiant une greffé.
#008
Principes de la chimiothérapie d'induction
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- LAM : protocole standard « 3+7 » associant anthracycline (3 jours) et cytarabine (7 jours), objectif = rémission complète cytologique.
- Aplasie médullaire profonde attendue pendant 3-4 semaines après l'induction : période à très haut risque infectieux et hémorragique.
- LAL : protocoles plus longs et complexes, associant plusieurs classés de chimiothérapie (corticoïdes, vincristine, asparaginase, anthracycline).
- Évaluation de la réponse par myélogramme de contrôle à J15 et en fin d'induction, complétée par la recherché de maladie résiduelle mesurable.
#009
Traitement de la LAL — spécificités
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- Traitement structuré en phases successives : induction, consolidation, puis entretien prolongé (contrairement aux LAM), sur une durée totale de 2 à 3 ans.
- Prophylaxie du système nerveux central systématique par injections intrathécales répétées, quel que soit le statut initial du LCR.
- LAL Philadelphie positive : ajout d'un inhibiteur de tyrosine kinase (imatinib, dasatinib) à la chimiothérapie, transformant radicalement le pronostic.
- Immunothérapies récentes (blinatumomab, inotuzumab, CAR-T cells) transforment la prise en charge des rechutes et des formes réfractaires.
#010
Thérapies ciblées en LAM
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- Inhibiteurs de FLT3 (midostaurine, giltéritinib) : ajoutés à la chimiothérapie ou utilisés en rechute chez les patients porteurs de la mutation FLT3.
- Inhibiteurs d'IDH1/IDH2 (ivosidénib, énasidénib) : options ciblées efficaces chez les patients porteurs de ces mutations, notamment en rechute.
- Vénétoclax (inhibiteur de BCL-2) associé à l'azacitidine : alternative majeure à la chimiothérapie intensive chez le sujet âgé ou fragile.
- Ces thérapies ciblées ont considérablement élargi les options thérapeutiques chez les patients non éligibles à une chimiothérapie intensive classique.
#011
Maladie résiduelle mesurable (MRM)
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- Détection de cellules leucémiques résiduelles infra-cliniques (indétectables au microscope) par cytométrie en flux ou biologie moléculaire (PCR, NGS).
- Facteur pronostique majeur, indépendant de la cytogénétique initiale : une MRM positive après traitement prédit un risque élevé de rechute.
- Utilisée pour adapter l'intensité thérapeutique : une MRM positive persistante peut faire discuter une intensification ou une greffé de CSH.
- Suivi systématique de la MRM tout au long du traitement et après la fin de celui-ci, pour détecter précocement une rechute infra-clinique.
#012
Indications de la greffé de cellules souches hématopoïétiques
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- Allogreffe indiquée en 1re rémission complète pour les LAM/LAL de pronostic défavorable (cytogénétique/moléculaire à haut risque, MRM positive persistante).
- Non indiquée en 1re intention dans les formes de pronostic favorable, où la chimiothérapie seule offre des taux de guérison élevés.
- En cas de rechute, l'allogreffe devient l'option curative de référence après obtention d'une nouvelle rémission complète.
- Le choix du donneur (fratrie compatible, donneur non apparenté, haplo-identique) et le conditionnement sont adaptés à l'âge et aux comorbidités du patient.
#013
Complications du traitement
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- Aplasie post-chimiothérapie : période de vulnérabilité maximale, risque d'infections bactériennes et fongiques invasives, nécessitant isolément protecteur.
- Syndrome de lyse tumorale : risque majeur en début d'induction, notamment dans les formes hyperleucocytaires — prévention systématique indispensable.
- Toxicités spécifiques des molécules : cardiotoxicité des anthracyclines, neurotoxicité de la vincristine, pancréatite/thrombose sous asparaginase.
- Mucite sévère fréquente, nécessitant antalgie adaptée et parfois nutrition parentérale pendant la période d'aplasie.
#014
Suivi et pronostic
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- Pronostic très variable selon l'âge, le sous-type cytogénétique/moléculaire et la réponse au traitement : survie à 5 ans de 20 à plus de 90% selon les groupes.
- Le pronostic des LAL de l'enfant est globalement excellent (survie >85-90%), nettement meilleur que chez l'adulte pour un même sous-type.
- Surveillance post-traitement rapprochée les 2 premières années (période à plus haut risque de rechute), puis espacée progressivement.
- Suivi à long terme des séquelles du traitement (cardiaques, endocriniennes, fertilité, second cancer) essentiel, en particulier chez les patients guéris jeunes.