#001
Généralités — définition et physiopathologie plasmocytaire
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- Hémopathie maligne caractérisée par l'expansion clonale de plasmocytes médullaires produisant une immunoglobuline monoclonale (composant M) ou des chaînes légères libres.
- Physiopathologie multifactorielle : interaction plasmocyte-microenvironnement médullaire stimulant la résorption osseuse (activation des ostéoclastes) et l'angiogenèse.
- Deuxième hémopathie maligne la plus fréquente après les lymphomes, représentant environ 10 % de l'ensemble des cancers hématologiques.
#002
Épidémiologie et facteurs de risque
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- Âge médian au diagnostic 65-70 ans, exceptionnel avant 40 ans ; légère prédominance masculine.
- Incidence environ deux fois plus élevée dans la population d'origine africaine, avec une présentation parfois plus précoce.
- Le myélome est systématiquement précédé d'une phase de gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS), parfois pendant des décennies, avec un risque de progression d'environ 1 %/an.
- Facteurs de risque : antécédent familial au premier degré, obésité, exposition professionnelle (pesticides, radiations ionisantes).
#003
Spectre des gammapathies monoclonales
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- MGUS : composant M < 30 g/L, plasmocytose médullaire < 10 %, absence de critères CRAB — surveillance simple, risque de progression annuel d'environ 1 %.
- Myélome indolent (« smoldering myeloma ») : composant M ≥ 30 g/L et/ou plasmocytose 10-60 %, sans critère CRAB ni biomarqueur de malignité — surveillance rapprochée, risque de progression plus élevé (~10 %/an les 5 premières années).
- Myélome symptomatique : plasmocytose médullaire ≥ 10 % (ou plasmocytome prouvé) associée à au moins un critère CRAB ou un biomarqueur de malignité (SLiM) — indication thérapeutique formelle.
- Biomarqueurs SLiM (2014) permettant de traiter avant l'apparition de lésions d'organe : plasmocytose médullaire ≥ 60 %, ratio chaînes légères libres ≥ 100, > 1 lésion focale IRM.
#004
Présentation clinique — critères CRAB
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- C – Calcémie corrigée > 2,75 mmol/L (hypercalcémie) : nausées, confusion, polyuro-polydipsie, constipation — urgence thérapeutique si sévère.
- R – Insuffisance Rénale (créatinine > 177 μmol/L ou clairance < 40 mL/min), le plus souvent par néphropathie à cylindres myélomateux (tubulopathie aux chaînes légères).
- A – Anémie (Hb < 100 g/L ou baisse > 20 g/L par rapport à la normale) par infiltration médullaire et inflammation chronique — motif de découverte fréquent.
- B – Bone disease : lésions ostéolytiques, fractures pathologiques, tassements vertébraux, douleurs osseuses mécaniques inaugurales chez 60 % des patients.
#005
Diagnostic biologique — EPP, immunofixation, chaînes légères libres
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- Électrophorèse des protéines sériques (EPP) : pic étroit et homogène en zone gamma ou parfois bêta, quantifiant le composant monoclonal (« pic M »).
- Immunofixation sérique et urinaire : identification formelle de l'isotype (IgG le plus fréquent ~60 %, IgA ~20 %) et du type de chaîne légère (kappa ou lambda).
- Dosage des chaînes légères libres sériques (Freelite) et calcul du ratio kappa/lambda : indispensable dans les myélomes à chaînes légères pures (non sécrétants à l'EPP classique).
- Protéinurie de Bence-Jones (chaînes légères libres urinaires) recherchée sur les urines de 24h, marqueur de risque rénal et de suivi de la réponse thérapeutique.
#006
Myélogramme et biopsie ostéomédullaire
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- Plasmocytose médullaire ≥ 10 % au myélogramme (ou biopsie) : critère diagnostiqué majeur, à interpréter avec la répartition parfois hétérogène (nécessitant parfois une biopsie osseuse en complément).
- Immunophénotypage par cytométrie de flux : plasmocytes clonaux CD138+/CD38+, restriction de chaîne légère, souvent CD56+ et CD19-/CD45- (contrairement au plasmocyte normal).
- FISH systématique sur plasmocytes triés : recherché de t(4;14), t(14;16), del(17p), gain 1q — anomalies de haut risque orientant la stratégie thérapeutique.
#007
Imagerie — TDM corps entier, IRM, TEP
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- TDM corps entier faible dose : examen de première intention, plus sensible que la radiographie standard pour détecter les lésions lytiques, avec une irradiation limitée.
- IRM du rachis et du bassin : examen de référence pour détecter l'atteinte médullaire diffuse ou focale infraclinique, et pour explorer une compression médullaire suspectée.
- TEP-TDM au 18-FDG : utile pour évaluer l'activité métabolique des lésions, différencier plasmocytome solitaire et atteinte diffuse, et suivre la réponse thérapeutique profonde.
- Plus d'une lésion focale ≥ 5 mm à l'IRM constitué à elle seule un critère SLiM justifiant le traitement même en l'absence de critère CRAB classique.
#008
Cytogénétique et stratification pronostique (ISS / R-ISS)
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- ISS (International Staging System) : 3 stades basés uniquement sur la béta-2-microglobuline et l'albumine sériques — simple mais peu discriminant biologiquement.
- R-ISS (révisé) intègre en plus la LDH et les anomalies cytogénétiques à haut risque (t(4;14), t(14;16), del(17p)) — meilleure valeur pronostique, distingue 3 groupes de survie très différents.
- Anomalies de très haut risque (del(17p), t(4;14), gain 1q, caryotype complexé) associées à une résistance thérapeutique accrue et une survie médiane raccourcie.
#009
Diagnostics différentiels
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- Amylose AL : dépôts tissulaires de chaînes légères libres mal repliées, atteinte cardiaque (cardiomyopathie restrictive), rénale (protéinurie), hépatique ou neurologique — biopsie avec coloration au rouge Congo pour confirmation.
- Maladie de Waldenström : lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM monoclonale, hyperviscosité sanguine, absence de lésions osseuses lytiques (distinction clé avec le myélome).
- Syndrome POEMS : polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, gammapathie Monoclonale, atteinte cutanée (Skin) — association rare mais à évoquer devant une polyneuropathie inexpliquée avec pic monoclonal.
- Plasmocytome solitaire (osseux ou extra-médullaire) : lésion plasmocytaire unique sans atteinte médullaire diffuse ni critère CRAB, traité par radiothérapie locale à visée curative.
#010
Traitement de première ligne — patient éligible à l'autogreffe
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- Induction quadruplette de référence : daratumumab + bortézomib + lénalidomide + dexaméthasone (Dara-VRd), 4 à 6 cycles avant collecté des cellules souches.
- Éligibilité à l'autogreffe fondée sur l'âge physiologique (généralement < 70-75 ans), l'état général et l'absence de comorbidités sévères — décision individualisée, pas uniquement liée à l'âge chronologique.
- Mobilisation des cellules souches périphériques par facteur de croissance ± plérixafor, puis recueil par cytaphérèse avant la greffé.
- Réponse évaluée selon les critères IMWG (réponse complète stringente, très bonne réponse partielle...) intégrant désormais la recherché de maladie résiduelle mesurable (MRD) par cytométrie ou NGS.
#011
Traitement de première ligne — patient non éligible à l'autogreffe
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- Daratumumab + lénalidomide + dexaméthasone (Dara-Rd) en continu jusqu'à progression : combinaison de référence chez le sujet âgé non fragile.
- Évaluation gériatrique systématique (score de fragilité IMWG combinant âge, comorbidités, autonomie) pour adapter les doses et éviter la toxicité excessive.
- Adaptation posologique fréquente chez le sujet fragile (réduction de dexaméthasone notamment) pour maintenir la qualité de vie sans compromettre l'efficacité.
- Bisphosphonates ou dénosumab systématiques dès l'instauration du traitement en cas d'atteinte osseuse, pour réduire le risque de fractures et d'événements osseux.
#012
Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques
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- Conditionnement standard par melphalan 200 mg/m² suivi de la réinjection du greffon autologue à J0, avec sortie d'aplasie attendue vers J12-J15.
- Toxicité principale attendue : mucite, aplasie fébrile nécessitant une antibiothérapie empirique, nausées — période d'isolément protecteur de 2-3 semaines.
- Stratégie de tandem autogreffe (deux greffes rapprochées) discutée chez les patients à cytogénétique de haut risque n'ayant pas atteint une très bonne réponse partielle après la première greffé.
- Traitement d'entretien post-greffé (lénalidomide ± anti-CD38) systématique, prolongeant significativement la survie sans progression.
#013
Nouvelles thérapies — anticorps, CAR-T, bispécifiques
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- Daratumumab (anti-CD38) : intégré désormais en première ligne, agit par cytotoxicité dépendante du complément et des anticorps, effets secondaires infusionnels à surveiller à la première administration.
- CAR-T cells anti-BCMA (idécabtagène vicleucel, ciltacabtagène autoleucel) : indiquées dans le myélome en rechute multiple, taux de réponse élevés mais toxicités spécifiques (CRS, neurotoxicité).
- Anticorps bispécifiques anti-BCMA/anti-GPRC5D x anti-CD3 (teclistamab, talquétamab) : redirection des lymphocytes T contre les plasmocytes tumoraux, alternative « prête à l'emploi » aux CAR-T.
- Immunomodulateurs (lénalidomide, pomalidomide) et inhibiteurs du protéasome (bortézomib, carfilzomib) restent la colonne vertébrale des combinaisons à tous les stades de la maladie.
#014
Suivi, rechute et complications (osseuses, rénales)
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- Surveillance biologique régulière (EPP, chaînes légères libres, NFS, fonction rénale, calcémie) pour dépister précocement une rechute biologique avant l'apparition de symptômes.
- Prise en charge néphroprotectrice : hydratation abondante, éviction des néphrotoxiques (AINS, produits de contraste iodés sans précaution), traitement urgent de l'hypercalcémie et du myélome dès le diagnostic pour préserver la fonction rénale.
- Bisphosphonates (acide zolédronique) ou dénosumab au long cours pour réduire le risque de fractures, avec surveillance dentaire (risque d'ostéonécrose de la mâchoire).
- À la rechute : nouvelle ligne combinant classés thérapeutiques non utilisées en dernière ligne (triplette ou quadruplette), avec réévaluation cytogénétique et discussion de CAR-T/bispécifique selon le nombre de lignes antérieures.