#001
Généralités — classés thérapeutiques en hématologie
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- Évolution majeure des vingt dernières années : passage d'une chimiothérapie cytotoxique non spécifique à des thérapies ciblant précisément une anomalie moléculaire ou un antigène de surface tumoral.
- Grandes familles thérapeutiques : cytotoxiques classiques, anticorps monoclonaux, inhibiteurs de tyrosine kinase, immunomodulateurs, inhibiteurs du protéasome, agents hypométhylants, thérapies cellulaires (CAR-T).
- Connaissance des mécanismes d'action et des toxicités spécifiques de chaque classe indispensable pour anticiper les effets secondaires, adapter les posologies et gérer les interactions médicamenteuses.
#002
Chimiothérapies cytotoxiques classiques
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- Alkylants (cyclophosphamide, melphalan) : lient l'ADN de façon covalente, empêchant sa réplication — toxicité gonadique et risque de leucémie secondaire à long terme (mutagènes).
- Anthracyclines (doxorubicine, daunorubicine) : intercalation dans l'ADN et inhibition de la topo-isomérase II — cardiotoxicité dose-cumulative caractéristique, surveillance de la fraction d'éjection indispensable.
- Antimétabolites (cytarabine, méthotrexate) : miment les substrats normaux de la synthèse d'ADN, bloquant la réplication — la cytarabine à haute dose exposé à une toxicité cérébelleuse spécifique.
- Alcaloïdes de la pervenche (vincristine) : inhibent la formation du fuseau mitotique — neurotoxicité périphérique caractéristique (paresthésies, constipation), sans myélotoxicité significative contrairement aux autres classés.
#003
Anticorps monoclonaux
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- Rituximab (anti-CD20) : pionnier de la classe, transformé le pronostic des lymphomes B et de la LLC ; réactions liées à la perfusion fréquentes lors de la première administration (fièvre, frissons).
- Daratumumab (anti-CD38) : intégré désormais en première ligne du myélome, mécanisme multiple (cytotoxicité, apoptose directe) ; interfère avec les tests de compatibilité transfusionnelle (à signaler à la banque du sang).
- Brentuximab vedotin (anti-CD30 conjugué) : anticorps couplé à un agent cytotoxique (auristatine), libéré spécifiquement dans la cellule tumorale — neuropathie périphérique comme toxicité limitante caractéristique.
- Anticorps bispécifiques (blinatumomab, teclistamab) : redirigent simultanément un lymphocyte T et une cellule tumorale, sans nécessiter la modification génétique ex vivo requise pour les CAR-T.
#004
Inhibiteurs de tyrosine kinase
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- Imatinib et inhibiteurs de 2e/3e génération (nilotinib, dasatinib, ponatinib) : ciblent la protéine de fusion BCR-ABL de la leucémie myéloïde chronique, transformant une maladie autrefois fatale en pathologie chronique contrôlable.
- Ibrutinib et acalabrutinib (inhibiteurs de BTK) : bloquent la signalisation du récepteur des lymphocytes B, efficaces dans la LLC et le lymphome du manteau ; risque hémorragique et de fibrillation auriculaire à surveiller.
- Inhibiteurs de FLT3 (midostaurine, giltéritinib) : ciblent la mutation FLT3-ITD retrouvée dans environ 25-30 % des LAM, associés à la chimiothérapie standard ou utilisés en monothérapie en rechute.
- Surveillance de l'observance thérapeutique essentielle pour les traitements oraux au long cours (TKI en particulier) : l'inobservance est la première cause de résistance secondaire en pratique clinique.
#005
Immunomodulateurs
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- Lénalidomide : traitement pivot du myélome multiple (induction, entretien) et du syndrome myélodysplasique avec del(5q) ; myélotoxicité et risque thromboembolique nécessitant une thromboprophylaxie associée.
- Pomalidomide : immunomodulateur de génération plus récente, actif dans le myélome réfractaire au lénalidomide et au bortézomib, profil de toxicité globalement similaire.
- Tératogénicité majeure de toute la classe (héritage de la thalidomide) : programmé de prévention de la grossesse strict et obligatoire chez toute patiente en âge de procréer, avec double contraception efficace.
#006
Inhibiteurs du protéasome
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- Bortézomib : premier inhibiteur du protéasome, pilier du traitement du myélome multiple en association avec immunomodulateurs et corticoïdes ; neuropathie périphérique dose-limitante réduite par l'administration sous-cutanée.
- Carfilzomib : inhibiteur de 2e génération à liaison irréversible, efficacité supérieure mais toxicité cardiovasculaire (HTA, insuffisance cardiaque) à surveiller spécifiquement, notamment chez le sujet à risque.
- Ixazomib : seul représentant oral de la classe, permettant un traitement d'entretien ambulatoire du myélome sans les contraintes de l'administration injectable.
#007
Agents hypométhylants
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- Azacitidine et décitabine : traitement de référence des syndromes myélodysplasiques de haut risque et de certaines LAM du sujet âgé non éligible à la chimiothérapie intensive.
- Délai de réponse souvent long (4-6 cycles), avec possible aggravation transitoire des cytopénies en début de traitement avant l'amélioration — ne pas interrompre prématurément en l'absence de progression franche.
- Association avec le venetoclax (inhibiteur de BCL2) en 1re ligne de la LAM du sujet âgé, améliorant significativement les taux de réponse par rapport à l'hypométhylant seul.
#008
Anticoagulants et antithrombotiques
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- Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) : traitement de référence de la thrombose veineuse chez le patient cancéreux, ne nécessitant pas de surveillance biologique systématique contrairement à l'héparine non fractionnée.
- Anticoagulants oraux directs (rivaroxaban, apixaban) : alternative orale validée à l'HBPM dans de nombreuses indications, avec un risque hémorragique digestif légèrement supérieur dans certains cancers digestifs.
- Antagonistes de la vitamine K (AVK) : encore utilisés dans certaines indications spécifiques (syndrome des anti-phospholipides à triple positivité, valves mécaniques), nécessitant une surveillance INR régulière.
- Antidotes spécifiques disponibles pour la prise en charge des hémorragies graves : idarucizumab (dabigatran), andexanet alfa (anti-Xa), vitamine K et complexé prothrombinique (AVK).
#009
Facteurs de croissance hématopoïétiques
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- G-CSF (filgrastim, pegfilgrastim) : réduit la durée de la neutropénie post-chimiothérapie et le risque de neutropénie fébrile, utilisé aussi pour mobiliser les cellules souches périphériques avant collecté.
- Agents stimulant l'érythropoïèse (époétine, darbépoétine) : indiqués dans l'anémie chimio-induite ou des syndromes myélodysplasiques de bas risque, sous réserve d'un taux d'EPO endogène bas.
- Agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (romiplostim, eltrombopag, avatrombopag) : stimulent la production plaquettaire médullaire, utilisés dans le PTI chronique et l'aplasie médullaire sévère.
#010
Thérapies cellulaires et anticorps bispécifiques
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- CAR-T cells anti-CD19 (lymphomes B, LAL) et anti-BCMA (myélome) : fabrication individualisée à partir des propres lymphocytes du patient, délai de production de plusieurs semaines à anticiper dans la prise en charge.
- Toxicités spécifiques et potentiellement sévères : syndrome de relargage cytokinique (fièvre, hypotension) et neurotoxicité (ICANS), nécessitant une surveillance en centre expert et un traitement par tocilizumab si besoin.
- Anticorps bispécifiques (blinatumomab, teclistamab, épcoritamab) : effet immunologique similaire aux CAR-T sans fabrication individualisée, disponibles immédiatement mais nécessitant des administrations répétées.
#011
Chélateurs du fer
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- Déférasirox : chélateur oral de référence, prise quotidienne unique, principale limité étant la tolérance digestive et rénale (surveillance de la créatinine et de la protéinurie).
- Déféroxamine : chélateur historique par voie parentérale (perfusion sous-cutanée prolongée), contraignant mais toujours utilisé dans les formes de surcharge sévère ou en association.
- Indication guidée par la ferritine sérique et surtout par l'IRM T2* hépatique et cardiaque, reflet plus fiable de la charge en fer tissulaire réelle que le seul dosage sanguin.
#012
Prévention et gestion des effets secondaires communs
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- Prévention antiémétique systématique adaptée au potentiel émétisant de la chimiothérapie (antagonistes 5-HT3, antagonistes NK1, corticoïdes), débutée avant même la perfusion.
- Prévention du syndrome de lyse tumorale par hyperhydratation et hypouricémiant (rasburicase ou allopurinol) avant traitement des hémopathies très prolifératives à forte masse tumorale.
- Prophylaxie anti-infectieuse adaptée au risque (antifongique, antiviral, anti-pneumocystose) chez les patients sous traitements fortement immunosuppresseurs (fludarabine, alemtuzumab, corticothérapie prolongée).
- Éducation thérapeutique systématique du patient sur les signes d'alerte nécessitant une consultation urgente (fièvre sous traitement myélosuppresseur, saignement, dyspnée) — élément clé de la sécurité du traitement ambulatoire.