Immunothérapie et Thérapies Ciblées

Carcinome urothélial invasif avec cellules géantes anaplasiques — cible de l'immunothérapie — Carcinome urothélial invasif de haut grade avec cellules géantes pléomorphes. Ces tumeurs fortement immunogènes, riches en néo-antigènes, sont des cibles privilégiées de l'immunothérapie par checkpoint inhibitors. L'expression de PD-L1 par les cellules tumorales et immunitaires du micro-environnement conditionne la réponse aux anti-PD-1/PD-L1.

Immunohistochimie GATA3 positive sur carcinome urothélial — marqueurs immunologiques — Immunohistochimie GATA3 positive confirmant l'origine urothéliale. L'immunohistochimie joue un double rôle : diagnostic (confirmation du type histologique) et théranostique (recherche de PD-L1, MSI, TMB). La caractérisation moléculaire des tumeurs uro-oncologiques est devenue indispensable pour guider le choix de l'immunothérapie.

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#001

Principes de l'immunothérapie : checkpoint inhibitors

L'immunothérapie par checkpoint inhibitors (ICI) repose sur la levée du frein immunitaire exercé par les tumeurs sur les lymphocytes T cytotoxiques, restaurant ainsi la réponse anti-tumorale endogène.
Axe PD-1/PD-L1 : PD-1 (récepteur sur les lymphocytes T) interagit avec PD-L1 (ligand exprimé par les cellules tumorales et immunitaires) → signal inhibiteur. Les anti-PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) et anti-PD-L1 (atézolizumab, avélumab) bloquent cette interaction.
Axe CTLA-4/B7 : CTLA-4 (récepteur sur les lymphocytes T) entre en compétition avec CD28 pour la liaison aux ligands B7 → frein précoce de l'activation T. L'anti-CTLA-4 (ipilimumab) amplifie l'amorçage de la réponse immunitaire dans les ganglions lymphatiques.
Synergie anti-PD-1 + anti-CTLA-4 : action complémentaire (amorçage ganglionnaire par anti-CTLA-4 + phase effectrice tumorale par anti-PD-1). Combinaison ipilimumab-nivolumab validée dans le cancer du rein métastatique (CheckMate 214).
Les tumeurs urologiques sont parmi les plus immunogènes : charge mutationnelle élevée (TMB), infiltration lymphocytaire fréquente, expression de PD-L1 variable. Le cancer de vessie et le cancer du rein sont les deux principales indications en uro-oncologie.
Biomarqueurs de réponse : PD-L1 (CPS, TPS, IC), instabilité des microsatellites (MSI-H/dMMR), charge mutationnelle tumorale (TMB), signatures d'expression génique. Aucun biomarqueur unique n'est parfait — la sélection des patients reste un défi.

⚠️ L'immunothérapie n'est PAS une chimiothérapie : son mécanisme d'action est indirect (activation du système immunitaire), ce qui explique des réponses parfois retardées (pseudo-progression), des réponses durables, mais aussi des toxicités auto-immunes spécifiques (irAE).

Algorithme de traitement du cancer de vessie incluant l'immunothérapie — Algorithme décisionnel du cancer de vessie. L'immunothérapie s'est imposée à tous les stades : adjuvant post-cystectomie (nivolumab), maintenance après chimiothérapie 1re ligne métastatique (avélumab), 2e ligne métastatique (pembrolizumab), et désormais en 1re ligne avec l'enfortumab vedotin (EV-302).

Classification TNM du cancer de vessie — base de la stratégie thérapeutique — Classification TNM du cancer de vessie. Le stade tumoral conditionne le choix du traitement et l'éligibilité à l'immunothérapie. Les ICI interviennent principalement dans les stades localement avancés (adjuvant post-cystectomie, pT3-T4 ou N+) et métastatiques.

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#002

Pembrolizumab, nivolumab, atézolizumab, avélumab : indications en urologie

Pembrolizumab (anti-PD-1, Keytruda) : cancer de vessie métastatique 2e ligne post-platine (KEYNOTE-045) ; cancer du rein adjuvant post-néphrectomie (KEYNOTE-564) ; 1re ligne métastatique vessie avec enfortumab vedotin (EV-302) ; tumeurs MSI-H/dMMR toutes localisations.
Nivolumab (anti-PD-1, Opdivo) : cancer de vessie adjuvant post-cystectomie (CheckMate 274, patients à haut risque) ; cancer du rein métastatique en association (CheckMate 214 avec ipilimumab, CheckMate 9ER avec cabozantinib) ; cancer du rein 2e ligne (CheckMate 025).
Atézolizumab (anti-PD-L1, Tecentriq) : cancer de vessie métastatique 1re ligne si inéligible au cisplatine et PD-L1+ (IMvigor210, AMM retirée aux USA) ; cancer du rein métastatique 1re ligne avec bévacizumab (IMmotion151, moins utilisé).
Avélumab (anti-PD-L1, Bavencio) : maintenance après chimiothérapie 1re ligne à base de platine dans le cancer de vessie métastatique (JAVELIN Bladder 100) = standard actuel chez les non-progresseurs ; cancer de Merkel ; cancer du rein 1re ligne avec axitinib (JAVELIN Renal 101).
Ipilimumab (anti-CTLA-4, Yervoy) : uniquement en association avec nivolumab dans le cancer du rein métastatique de pronostic intermédiaire ou défavorable (CheckMate 214). Non utilisé en monothérapie en urologie.
Évolution rapide des indications : les essais en cours évaluent l'immunothérapie néoadjuvante (TVIM, cancer du rein), péri-opératoire, et dans les TVNIM réfractaires au BCG (pembrolizumab, KEYNOTE-676).

⚠️ Retenir les essais pivots : KEYNOTE-045 et KEYNOTE-564 (pembrolizumab), CheckMate 214 et 274 (nivolumab ± ipilimumab), JAVELIN Bladder 100 (avélumab maintenance). Ces noms d'essais sont fréquemment demandés aux ECN et en DES.

Cancer de vessie avancé — indication de l'enfortumab vedotin + pembrolizumab — Schéma d'un cancer de vessie localement avancé ou métastatique. L'essai EV-302 a démontré la supériorité de l'association enfortumab vedotin (anticorps conjugué anti-Nectin-4) + pembrolizumab sur la chimiothérapie à base de platine en 1re ligne, avec un bénéfice en survie globale et survie sans progression sans précédent.

Carcinome urothélial micropapillaire — variant agressif cible de l'immunothérapie combinée — Variant micropapillaire du carcinome urothélial, forme agressive associée à un pronostic péjoratif. Ces variants histologiques bénéficient particulièrement de l'enfortumab vedotin + pembrolizumab, qui est efficace indépendamment de l'expression de PD-L1 et du statut cisplatine-éligible.

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#003

Enfortumab vedotin + pembrolizumab : nouveau standard (EV-302)

Enfortumab vedotin (EV, Padcev) = anticorps conjugué (ADC) ciblant Nectin-4 (exprimé par >95 % des carcinomes urothéliaux), couplé à la monométhyl auristatine E (MMAE, agent anti-microtubule). Mécanisme : internalisation de l'ADC → libération de la MMAE → mort cellulaire par catastrophe mitotique.
EV-302 (KEYNOTE-A39) : essai randomisé de phase III, EV + pembrolizumab vs gemcitabine-platine en 1re ligne du cancer urothélial métastatique. Résultats (ESMO 2023, NEJM 2024) : médiane de survie globale 31,5 vs 16,1 mois (HR 0,47) ; survie sans progression 12,5 vs 6,3 mois (HR 0,45).
Bénéfice observé dans TOUS les sous-groupes : éligibles et inéligibles au cisplatine, PD-L1 positif et négatif, métastases viscérales, tumeur primitive haute et basse voie excrétrice.
Nouveau standard de 1re ligne en 2024-2025 : EV + pembrolizumab remplace la chimiothérapie à base de platine suivie de maintenance par avélumab, dans la plupart des recommandations internationales (ESMO, NCCN, EAU).
Effets indésirables spécifiques de l'EV : toxicité cutanée (rash maculopapuleux, syndrome de Stevens-Johnson rare), neuropathie périphérique (dose-dépendante, potentiellement irréversible), hyperglycémie, kératite. La neuropathie impose une surveillance clinique rapprochée et une adaptation posologique précoce.
Séquence thérapeutique post-EV-302 : en cas de progression, chimiothérapie à base de platine si non reçue, ou erdafitinib si altération FGFR, ou sacituzumab govitécan (anti-Trop2). La séquence optimale post-EV+P reste un sujet de recherche active.

⚠️ EV-302 est l'essai le plus impactant en uro-oncologie de la décennie 2020. Retenir : HR de survie globale ~0,47 (réduction de 53 % du risque de décès). C'est la première fois qu'un traitement surpasse si nettement la chimiothérapie à base de platine en 1re ligne du cancer de vessie métastatique.

Histopathologie du carcinome urothélial — recherche d'altérations FGFR — Coupe histologique de carcinome urothélial. Environ 15-20 % des carcinomes urothéliaux métastatiques présentent des altérations des récepteurs FGFR (mutations ou fusions de FGFR2/3), identifiables par séquençage NGS sur biopsie tumorale ou ADN tumoral circulant. Ces altérations sont des cibles thérapeutiques de l'erdafitinib.

Carcinome urothélial papillaire cribriforme — les tumeurs papillaires sont enrichies en altérations FGFR — Carcinome urothélial papillaire à morphologie cribriforme. Les tumeurs papillaires de bas grade et les tumeurs luminales-papillaires sont particulièrement enrichies en altérations FGFR3 (mutations activatrices), ce qui en fait des cibles préférentielles de l'erdafitinib.

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#004

Anti-FGFR (erdafitinib) : cancer de vessie avec altérations FGFR

FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) : famille de récepteurs tyrosine kinase (FGFR1-4) impliqués dans la prolifération, la survie et l'angiogenèse. Les altérations activatrices de FGFR2/3 (mutations ponctuelles, fusions) sont des drivers oncogéniques dans le cancer urothélial.
Erdafitinib (Balversa) = inhibiteur pan-FGFR oral. Approuvé (FDA 2024, EMA en cours) dans le cancer urothélial localement avancé ou métastatique avec altérations FGFR2/3, après progression sous chimiothérapie à base de platine incluant un ICI.
Essai THOR (phase III) : erdafitinib vs chimiothérapie (docétaxel ou vinflunine) chez les patients avec altérations FGFR ayant progressé après ICI ± platine. Survie globale médiane : 12,1 vs 7,8 mois (HR 0,64). Taux de réponse objective : 40 % vs 22 %.
Altérations ciblées : mutations activatrices de FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C = les plus fréquentes) et fusions FGFR2/3 (FGFR3-TACC3, FGFR2-BICC1). Diagnostic par NGS sur tissu tumoral ou biopsie liquide (ctDNA).
Fréquence : 15-20 % des carcinomes urothéliaux métastatiques, plus fréquent dans les sous-types luminaux-papillaires et les tumeurs de la VES. Le test FGFR doit être demandé dès le diagnostic de maladie métastatique pour anticiper les lignes thérapeutiques.
Effets indésirables caractéristiques : hyperphosphatémie (>70 %, effet de classe des anti-FGFR, à gérer par régime pauvre en phosphore ± chélateurs), rétinopathie séreuse centrale (surveillance ophtalmologique), sécheresse cutanée et muqueuse, onycholyse.

⚠️ Le test moléculaire FGFR doit être anticipé et demandé systématiquement au diagnostic de cancer urothélial avancé/métastatique (sur biopsie ou ctDNA). Attendre la progression pour lancer le séquençage retarde l'accès à l'erdafitinib.

Sites métastatiques principaux du cancer de prostate — cible des inhibiteurs de PARP — Principaux sites métastatiques du cancer de prostate. Le cancer de prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) avec mutations des gènes de réparation par recombinaison homologue (HRR) est la cible des inhibiteurs de PARP. Environ 20-25 % des mCRPC présentent ces altérations (BRCA2 > BRCA1 > ATM > CDK12).

Adénocarcinome prostatique — les formes de haut grade sont enrichies en mutations HRR — Adénocarcinome prostatique. Les formes de score de Gleason élevé (grade group 4-5, Gleason 8-10) sont significativement enrichies en altérations des gènes HRR, notamment BRCA2. Le test génomique (somatique et/ou germinal) est recommandé dès le stade mCRPC pour orienter le traitement par inhibiteurs de PARP.

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#005

Inhibiteurs de PARP (olaparib, rucaparib) : cancer de prostate mCRPC

PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase) : enzyme clé de la réparation de l'ADN simple brin. Son inhibition provoque l'accumulation de cassures double brin, normalement réparées par la voie HRR (BRCA1/2, ATM, PALB2, etc.). En cas de déficit HRR, la cellule ne peut pas réparer → létalité synthétique.
Olaparib (Lynparza) : approuvé dans le mCRPC avec mutations BRCA1/2 (et parfois ATM, élargi aux gènes HRR selon les régulations). Essai PROfound (phase III) : olaparib vs enzalutamide/abiratérone chez les mCRPC HRR-mutés ayant progressé sous ARTA. Survie sans progression radiologique : 7,4 vs 3,6 mois (cohorte BRCA1/2).
Rucaparib (Rubraca) : approuvé mCRPC avec mutations BRCA1/2 après progression sous ARTA et chimiothérapie (essai TRITON2/3). Résultats similaires à l'olaparib. Toxicités spécifiques : élévation des transaminases, anémie.
Olaparib + abiratérone (PROpel) : association approuvée en 1re ligne mCRPC, bénéfice maximal chez les patients BRCA-mutés mais signal positif aussi chez les non-mutés HRR (controverse). L'association talazoparib + enzalutamide (TALAPRO-2) est une alternative.
Test moléculaire HRR : séquençage somatique (NGS sur tissu tumoral ou biopsie liquide/ctDNA) et/ou test germinal (prise de sang). ~20-25 % des mCRPC ont des altérations HRR. Les mutations germinales BRCA2 justifient un conseil génétique familial (risque de cancer du sein/ovaire chez les apparentés).
Effets indésirables des iPARP : anémie (fréquente, parfois transfusionnelle), fatigue, nausées, thrombopénie. Risque rare de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë secondaire (< 1 %) lors d'une utilisation prolongée. NFS régulière obligatoire.

⚠️ Le test HRR (somatique ± germinal) doit être réalisé dès le stade mCRPC, idéalement dès le diagnostic de cancer métastatique. Si BRCA2 germinal : adresser en consultation d'oncogénétique (risque familial de cancers du sein, ovaire, prostate, pancréas).

Métastase osseuse de cancer de prostate en TEP-scanner — imagerie PSMA — TEP-scanner montrant des métastases osseuses de cancer de prostate. L'imagerie TEP au 68Ga-PSMA-11 ou au 18F-PSMA-1007 est le pré-requis pour sélectionner les patients éligibles au 177Lu-PSMA-617 : les lésions doivent exprimer le PSMA (fixation supérieure au bruit de fond hépatique) et il ne doit pas y avoir de lésions PSMA-négatives significatives.

Métastase ostéocondensante de cancer de prostate — cible du radioligand PSMA — Métastase osseuse ostéocondensante d'un cancer de prostate confirmé histologiquement. Les métastases osseuses ostéocondensantes sont caractéristiques du cancer de prostate et expriment généralement fortement le PSMA. Le 177Lu-PSMA-617 délivre une irradiation bêta ciblée (portée ~2 mm) directement aux cellules tumorales PSMA+.

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#006

177Lu-PSMA-617 (Pluvicto) : radioligand-thérapie du mCRPC PSMA+

PSMA (Prostate-Specific Membrane Antigen) = antigène membranaire surexprimé par >90 % des cancers de prostate, en particulier les formes métastatiques et résistantes à la castration. Double utilité : diagnostic (TEP-PSMA) et thérapie (radioligand 177Lu-PSMA-617).
177Lu-PSMA-617 (lutétium-177 vipivotide tétraxétan, Pluvicto) : radioligand ciblant le PSMA, couplé au lutétium-177 (émetteur bêta, demi-vie 6,7 jours, portée tissulaire ~2 mm). Administré par voie IV, 6 cycles toutes les 6 semaines.
Essai VISION (phase III) : 177Lu-PSMA-617 + meilleur traitement standard vs meilleur traitement standard seul, chez les mCRPC PSMA+ ayant progressé après ≥1 ARTA et ≥1-2 lignes de taxane. Survie globale : 15,3 vs 11,3 mois (HR 0,62) ; survie sans progression : 8,7 vs 3,4 mois (HR 0,40).
Sélection des patients : TEP-PSMA obligatoire (68Ga-PSMA-11 ou 18F-PSMA-1007). Critères : fixation PSMA de toutes les lésions significatives > foie (seuil SUVmax). Exclusion si lésions PSMA-négatives volumineuses (FDG-positives mais PSMA-négatives = dédifférenciation, mauvais pronostic).
Essai PSMAfore (phase III) : 177Lu-PSMA-617 vs changement d'ARTA en pré-taxane chez les mCRPC PSMA+. Survie sans progression radiologique significativement améliorée par le radioligand → extension de l'indication en amont dans la séquence thérapeutique.
Effets indésirables : xérostomie (glandes salivaires expriment le PSMA), fatigue, nausées, myélosuppression (anémie, thrombopénie, neutropénie). Précautions radio-protectrices pour l'entourage pendant 48-72h post-injection. NFS régulière entre les cycles.

⚠️ La TEP-PSMA est le gatekeeper du traitement par 177Lu-PSMA-617 : pas de TEP-PSMA positive = pas de radioligand-thérapie. Attention aux lésions PSMA-négatives qui traduisent une dédifférenciation neuroendocrine (pronostic très défavorable, non éligible).

Pièce de néphrectomie — carcinome rénal à cellules claires, indication du pembrolizumab adjuvant — Pièce de néphrectomie montrant un carcinome rénal à cellules claires. Après néphrectomie pour cancer du rein à haut risque de récidive (pT3-T4 et/ou N+, ou M1 réséqué NED), le pembrolizumab adjuvant pendant 1 an réduit significativement le risque de récidive (KEYNOTE-564). C'est la première immunothérapie adjuvante validée en uro-oncologie rénale.

Histopathologie du carcinome rénal à cellules claires — le sous-type éligible au pembrolizumab adjuvant — Histopathologie du carcinome rénal à cellules claires (ccRCC), grade 1. Le pembrolizumab adjuvant est validé spécifiquement dans le ccRCC avec composante à cellules claires. Les sous-types non à cellules claires (papillaire, chromophobe) ne bénéficient pas de cette indication faute de données suffisantes.

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#007

Immunothérapie adjuvante : pembrolizumab post-néphrectomie (KEYNOTE-564)

KEYNOTE-564 (phase III) : pembrolizumab 200 mg IV Q3W x 17 cycles (~1 an) vs placebo après néphrectomie pour ccRCC à haut risque de récidive. Suivi médian >57 mois.
Critères d'éligibilité KEYNOTE-564 : pT2 grade 4 ou sarcomatoïde N0 M0, pT3 tout grade N0 M0, pT4 tout grade N0 M0, tout pT N+ M0, ou M1 NED (no evidence of disease) après néphrectomie + métastasectomie.
Résultats : survie sans maladie (DFS) à 4 ans : 67 % vs 59 % (HR 0,72). Survie globale à 4 ans : 91,2 % vs 86,0 % (HR 0,62, p=0,0024) — premier ICI adjuvant à démontrer un bénéfice en survie globale dans le cancer du rein.
Pembrolizumab adjuvant = standard EAU/ESMO 2024 pour les ccRCC à haut risque après néphrectomie. À discuter en RCP systématiquement pour les pT3+ et/ou N+ et/ou grade 4/sarcomatoïde.
Importance du suivi post-néphrectomie : scanner TAP tous les 6-12 mois pendant 5 ans minimum, puis espacement. Le pembrolizumab adjuvant ne dispense pas de la surveillance (récidives possibles malgré le traitement).
Essais négatifs dans le même contexte : S-TRAC (sunitinib adjuvant) : DFS positive mais OS négative avec toxicité importante → non recommandé. KEYNOTE-564 est le seul essai adjuvant positif en OS dans le cancer du rein.

⚠️ KEYNOTE-564 est le premier et unique essai d'immunothérapie adjuvante à démontrer un bénéfice en survie globale dans le cancer du rein. Le bénéfice absolu en OS à 4 ans est de ~5 %, ce qui représente un résultat cliniquement significatif pour un traitement adjuvant.

Pièce de néphrectomie — carcinome rénal à cellules claires, tumeur hypervascularisée cible des anti-TKI — Carcinome rénal à cellules claires sur pièce de néphrectomie. L'hypervascularistation caractéristique du ccRCC (liée à l'inactivation de VHL → surexpression de VEGF) explique l'efficacité historique des anti-angiogéniques TKI. Le sunitinib a été le premier TKI à transformer le pronostic du cancer du rein métastatique en 2006.

Tumeurs rénales par incidence relative et pronostic — Classification des tumeurs rénales par incidence et pronostic. Le carcinome à cellules claires (75 % des RCC) est la principale cible des TKI et des combinaisons ICI+TKI. Les carcinomes papillaires (15 %) peuvent répondre au cabozantinib (cible MET). Les chromophobes (5 %) ont peu d'options systémiques validées.

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#008

Anti-tyrosine kinase (TKI) dans le cancer du rein métastatique

Voie VHL/HIF/VEGF : dans le ccRCC, l'inactivation du gène VHL (> 80 % des cas) entraîne l'accumulation d'HIF → surexpression de VEGF, PDGF → néoangiogenèse tumorale intense. Les TKI anti-VEGFR bloquent cette néoangiogenèse.
TKI historiques : sunitinib (Sutent, 1re ligne historique, essai Motzer 2007), pazopanib (Votrient, non-infériorité vs sunitinib, essai COMPARZ). Profil de toxicité différent : sunitinib (fatigue, syndrome main-pied, hypothyroïdie) vs pazopanib (hépatotoxicité, diarrhée).
Cabozantinib (Cabometyx) : TKI multi-cibles (VEGFR, MET, AXL). Efficace en 2e ligne (essai METEOR, supérieur à évérolimus) et en 1re ligne en monothérapie (essai CABOSUN vs sunitinib chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable). Aussi en association avec nivolumab (CheckMate 9ER).
Lenvatinib (Lenvima) : TKI multi-cibles (VEGFR, FGFR, RET). Utilisé uniquement en association : lenvatinib + pembrolizumab (1re ligne, essai CLEAR) ou lenvatinib + évérolimus (2e ligne). Profil de toxicité : HTA, diarrhée, protéinurie.
Axitinib (Inlyta) : TKI sélectif anti-VEGFR. Utilisé en association : axitinib + pembrolizumab (KEYNOTE-426) ou axitinib + avélumab (JAVELIN Renal 101). Rarement en monothérapie.
Évérolimus (Afinitor) : inhibiteur mTOR (non TKI), utilisé en 2e-3e ligne ou en association avec lenvatinib. Profil de toxicité : pneumopathie interstitielle, stomatite, hyperglycémie.
Classification pronostique IMDC (Heng) : favorable (0 facteur), intermédiaire (1-2), défavorable (3-6). Les 6 critères : Karnofsky < 80 %, délai diagnostic-traitement < 1 an, hémoglobine < LIN, calcémie corrigée > LSN, PNN > LSN, plaquettes > LSN. Le groupe IMDC guide le choix de 1re ligne.

⚠️ Les TKI en monothérapie (sunitinib, pazopanib) ne sont plus le standard de 1re ligne du ccRCC métastatique. Ils sont remplacés par les associations ICI+TKI ou ICI+ICI (cf. section suivante). Le sunitinib reste une option chez les patients inéligibles à l'immunothérapie (transplantés, auto-immuns sévères).

Scanner d'un carcinome rénal métastatique — indication des associations ICI+TKI — Scanner montrant un carcinome rénal métastatique. Les associations immunothérapie + anti-angiogénique (ICI+TKI) ou double immunothérapie (ICI+ICI) sont le standard de 1re ligne en 2024-2025. Le choix entre les combinaisons dépend du groupe pronostique IMDC, du profil de toxicité et des comorbidités du patient.

Histopathologie du carcinome rénal à cellules claires conventionnel — cible des associations — Histopathologie du ccRCC conventionnel avec cellules claires caractéristiques et réseau vasculaire dense. La combinaison d'un anti-angiogénique (TKI) et d'un ICI exploite deux vulnérabilités complémentaires : la dépendance vasculaire (VEGF) et l'échappement immunitaire (PD-1/PD-L1). L'anti-angiogénique module aussi le micro-environnement immunitaire tumoral en sa faveur.

ccRCC grade 3 — les hauts grades bénéficient particulièrement des associations — ccRCC de grade 3 avec atypies nucléaires marquées. Les tumeurs de haut grade et les pronostics intermédiaires/défavorables IMDC tirent le bénéfice maximal des associations ICI+TKI et surtout de l'ipilimumab-nivolumab, qui offre les taux de réponse complète les plus élevés (~11 %).

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#009

Associations ICI + TKI et ICI + ICI dans le cancer du rein

Ipilimumab + nivolumab (CheckMate 214) : ICI + ICI. Standard de 1re ligne des pronostics intermédiaires et défavorables. Survie globale à 5 ans : 43 % (vs 31 % sunitinib). Taux de réponse complète ~11 % (réponses profondes et durables). Non recommandé en pronostic favorable (inférieur au sunitinib dans ce sous-groupe).
Pembrolizumab + lenvatinib (CLEAR/KEYNOTE-581) : ICI + TKI. Supérieur au sunitinib dans TOUS les sous-groupes IMDC (y compris favorable). Survie sans progression médiane : 23,9 vs 9,2 mois. Meilleurs taux de réponse objective (~71 %). Toxicité combinée importante (grade ≥3 : ~72 %).
Nivolumab + cabozantinib (CheckMate 9ER) : ICI + TKI. Efficace dans tous les sous-groupes IMDC. Survie sans progression médiane : 16,6 vs 8,3 mois (vs sunitinib). Cabozantinib apporte une activité anti-MET/AXL complémentaire. Toxicité cutanée et digestive fréquente.
Pembrolizumab + axitinib (KEYNOTE-426) : ICI + TKI. Première combinaison ICI+TKI validée en 1re ligne (2019). Bénéfice en OS et PFS vs sunitinib dans tous les sous-groupes. Profil de toxicité similaire aux autres ICI+TKI.
Avélumab + axitinib (JAVELIN Renal 101) : ICI + TKI. Bénéfice en PFS mais pas en OS vs sunitinib. Moins prescrit que les autres combinaisons.
Choix pratique en 1re ligne (RCP) : pronostic favorable → pembrolizumab-lenvatinib ou pembrolizumab-axitinib ; pronostic intermédiaire/défavorable → ipilimumab-nivolumab (si réponse complète recherchée) ou pembrolizumab-lenvatinib (si réponse rapide nécessaire). Le choix intègre aussi les comorbidités (auto-immunité → TKI seul, insuffisance hépatique → prudence avec les ICI).
2e ligne après ICI+TKI : cabozantinib ou lenvatinib+évérolimus. Après ipilimumab-nivolumab : TKI (cabozantinib, sunitinib, pazopanib). La séquence optimale reste un sujet de recherche.

⚠️ En pronostic favorable IMDC : l'ipilimumab-nivolumab est CONTRE-INDIQUÉ (résultats inférieurs au sunitinib dans ce sous-groupe). Toujours calculer le score IMDC avant de choisir la combinaison de 1re ligne.

Inflammation granulomateuse post-BCG — réponse immunitaire locale — Micrographie d'inflammation granulomateuse de la paroi vésicale après instillation de BCG. La réaction granulomateuse avec cellules géantes témoigne de l'activation immunitaire locale induite par le bacille de Calmette-Guérin. Le BCG est le plus ancien et le plus efficace des immunothérapeutiques en urologie, utilisé depuis 1976 (Morales et al.).

Granulome post-BCG à fort grossissement — cellules épithélioïdes et géantes — Granulome post-BCG à fort grossissement montrant des cellules épithélioïdes et des cellules géantes multinucléées. Le BCG induit une réponse immunitaire innée (macrophages, cellules NK) et adaptative (lymphocytes T CD4+ et CD8+) dans la paroi vésicale, aboutissant à la destruction des cellules tumorales résiduelles. Le mécanisme exact est encore incomplètement élucidé.

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#010

BCG intravésical : le premier immunothérapeutique en urologie

BCG (Bacillus Calmette-Guérin) = souche atténuée de Mycobacterium bovis, utilisée en instillation intravésicale. Premier traitement immunologique du cancer, précédant les checkpoint inhibitors de plusieurs décennies (1976 vs 2011).
Indication : TVNIM à haut risque (pT1 HG, CIS, pTa HG récidivant) après RTUV complète (± re-RTUV). Le BCG réduit le risque de récidive (~30 %) et surtout de progression vers l'infiltration musculaire (~30-40 % de réduction).
Protocole : induction (6 instillations hebdomadaires, « Lamm ») + entretien obligatoire (3 instillations à 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36 mois selon protocole SWOG modifié). L'entretien est essentiel pour l'efficacité à long terme.
Mécanisme d'action immunologique : le BCG se fixe aux cellules urothéliales via la fibronectine → internalisation → présentation antigénique → recrutement de lymphocytes T CD4+/CD8+, cellules NK, macrophages → réponse immunitaire anti-tumorale locale. Sécrétion de cytokines (IL-2, IL-12, TNF-alpha, IFN-gamma) dans les urines.
Pénurie mondiale de BCG (depuis 2012-2013) : problème récurrent de production (OncoTICE, Immucyst). Alternatives en cas de pénurie : protocole à dose réduite (1/3 dose), mitomycine C hyperthermique (HIVEC), gemcitabine intravésicale. Aucune alternative n'égale pleinement le BCG.
Échec du BCG : tumeur HG persistante/récidivante à 6 mois malgré induction + entretien correctement réalisés. Options : cystectomie radicale (standard), pembrolizumab IV (KEYNOTE-057/676 si inéligible ou refus de cystectomie), nadofaragene firadenovec (thérapie génique intravésicale, approuvé FDA 2022), TAR-200+cetrelimab (essais en cours).

⚠️ Le BCG est le traitement qui a le PLUS de preuves en immunothérapie urologique. Son efficacité repose sur le protocole d'entretien (pas uniquement l'induction). Un « échec BCG » ne peut être déclaré qu'après un protocole complet et correctement conduit.

Carcinome urothélial plasmacytoïde — variant nécessitant une immunothérapie avec surveillance étroite des irAE — Carcinome urothélial plasmacytoïde, variant agressif nécessitant une immunothérapie systémique. La surveillance des effets indésirables immuno-médiés (irAE) est cruciale : ces toxicités auto-immunes peuvent toucher tous les organes et survenir à tout moment du traitement, y compris après l'arrêt.

Fonctionnement rénal — la néphrite immuno-médiée est une toxicité à surveiller — Schéma du fonctionnement rénal. La néphrite tubulo-interstitielle immuno-médiée est un irAE spécifique à surveiller en uro-oncologie. Elle se manifeste par une élévation de la créatinine, une protéinurie et parfois une hématurie. La surveillance de la fonction rénale est systématique sous ICI, notamment chez les patients avec rein unique post-néphrectomie.

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#011

Gestion des toxicités immuno-médiées (irAE) : grades et conduite à tenir

Les irAE (immune-related Adverse Events) résultent de l'activation immunitaire non spécifique induite par les ICI. Ils peuvent toucher TOUT organe : peau, tube digestif, foie, poumon, endocrine, rein, système nerveux, coeur, oeil.
Classification CTCAE en grades : grade 1 (léger, asymptomatique) → poursuite ICI + surveillance ; grade 2 (modéré) → suspension ICI + corticothérapie locale ou systémique à faible dose (0,5-1 mg/kg prednisone) ; grade 3 (sévère) → arrêt ICI + corticothérapie systémique 1-2 mg/kg + avis spécialisé ; grade 4 (menaçant le pronostic vital) → arrêt définitif ICI + corticothérapie IV haute dose + immunosuppresseurs si cortico-résistant.
Toxicités fréquentes (>10 %) : rash cutané, prurit, diarrhée/colite, fatigue, dysthyroïdie (hypothyroïdie > hyperthyroïdie). Toxicités graves rares mais potentiellement létales : myocardite, pneumopathie, hépatite fulminante, encéphalite, insuffisance surrénalienne aiguë.
Endocrinopathies : les plus fréquentes sous ICI. Dysthyroïdie (~10-20 %, souvent thyroïdite destructive → hypothyroïdie définitive nécessitant substitution). Hypophysite (~5-10 % sous anti-CTLA-4, rare sous anti-PD-1). Insuffisance surrénalienne, diabète auto-immun (rare mais brutal).
Colite immuno-médiée : plus fréquente sous anti-CTLA-4 (ipilimumab, ~15-20 %) que sous anti-PD-1/PD-L1 (~2-5 %). Diarrhée grade ≥2 → coloscopie si doute, corticothérapie IV si grade 3-4, infliximab si cortico-résistant.
Néphrite immuno-médiée : ~2-5 %, néphrite tubulo-interstitielle le plus souvent. Créatinine avant chaque cure. Arrêt des AINS/néphrotoxiques, biopsie rénale si doute. Corticothérapie 1 mg/kg si grade ≥2. Vigilance accrue chez les patients avec rein unique (post-néphrectomie pour cancer du rein).
Particularité en urologie : patients avec rein unique (post-néphrectomie) → néphrite immuno-médiée = risque d'insuffisance rénale aiguë nécessitant dialyse. Surveillance renforcée de la créatinine. Les patients avec antécédents d'auto-immunité contrôlée ne sont PAS une contre-indication absolue mais nécessitent une co-prise en charge spécialisée.
Éducation thérapeutique du patient : carte d'identification « patient sous immunothérapie » ; consulter en urgence si diarrhée, dyspnée, rash étendu, asthénie intense, céphalées inhabituelles. Les irAE peuvent survenir des semaines à mois après l'arrêt du traitement.

⚠️ Les irAE de grade 3-4 imposent un arrêt DÉFINITIF de l'ICI dans la plupart des cas (sauf endocrinopathies substituées). La corticothérapie doit être instaurée rapidement (< 24-48h pour les grades 3-4). Un irAE sévère non traité peut être fatal.

Stades T du cancer de vessie — la séquence thérapeutique dépend du stade — Stades T du cancer de vessie. La séquence thérapeutique systémique est déterminée par le stade, le statut moléculaire (FGFR, PD-L1) et l'éligibilité au cisplatine. L'arrivée de l'EV+pembrolizumab en 1re ligne a bouleversé l'algorithme historique chimiothérapie → maintenance avélumab.

Diagnostic du cancer de prostate — la séquence thérapeutique du mCRPC est de plus en plus personnalisée — Schéma diagnostique du cancer de prostate. Dans le cancer de prostate métastatique, la séquence thérapeutique est de plus en plus guidée par la biologie moléculaire : test HRR pour iPARP, TEP-PSMA pour radioligand-thérapie, profil de résistance pour le choix de la ligne suivante.

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#012

Séquences thérapeutiques : cancer de vessie, cancer du rein, cancer de prostate

CANCER DE VESSIE MÉTASTATIQUE — Séquence 2024-2025 : 1re ligne : EV + pembrolizumab (EV-302) OU gemcitabine-platine → maintenance avélumab (JAVELIN 100, si non-progression). 2e ligne (post-EV+P) : chimiothérapie platine si non reçue. Post-platine+ICI : erdafitinib si FGFR-muté, sacituzumab govitécan, taxanes.
CANCER DU REIN MÉTASTATIQUE — 1re ligne : pronostic favorable → ICI+TKI (pembrolizumab-lenvatinib, pembrolizumab-axitinib) ; pronostic intermédiaire/défavorable → ipilimumab-nivolumab ou ICI+TKI. 2e ligne après ICI+TKI : cabozantinib ou lenvatinib-évérolimus. 2e ligne après ICI+ICI : TKI (cabozantinib, sunitinib).
CANCER DE PROSTATE mCRPC — Séquence 2024-2025 : 1re ligne mCRPC : ARTA (enzalutamide, abiratérone) ± iPARP si HRR-muté (olaparib+abiratérone ou talazoparib+enzalutamide). Post-ARTA : docétaxel. Post-docétaxel : cabazitaxel, 177Lu-PSMA-617 si PSMA+, iPARP si HRR-muté non traité. Radium-223 si métastases osseuses symptomatiques exclusives.
TVNIM réfractaire au BCG : 1er choix = cystectomie radicale. Si inéligible/refus : pembrolizumab (KEYNOTE-057/676), nadofaragene firadenovec (Adstiladrin, thérapie génique intravésicale), essais cliniques (TAR-200+cetrelimab, vicinium).
Principe de non-rechallenge : après progression sous ICI, le rechallenge par le même ICI ou un ICI de même classe est généralement déconseillé (sauf situations particulières : ICI adjuvant → rechallenge métastatique si intervalle libre prolongé, discuté en RCP).
Médecine de précision : le séquençage NGS systématique (panel incluant FGFR, HRR, MMR, TMB) est recommandé dès le stade métastatique pour toutes les tumeurs uro-oncologiques. La biopsie liquide (ctDNA) est une alternative croissante au tissu tumoral.

⚠️ La séquence thérapeutique optimale dépend des traitements DÉJÀ reçus, du profil moléculaire ET des comorbidités du patient. Toujours discuter en RCP multidisciplinaire. Les algorithmes évoluent vite : se référer aux recommandations EAU/ESMO les plus récentes.

Immunohistochimie (GATA3) — les techniques IHC servent aussi pour le PD-L1 — Immunohistochimie sur carcinome urothélial. La même technique est utilisée pour évaluer l'expression de PD-L1 (anticorps 22C3, SP263 ou SP142 selon la molécule). Les scores PD-L1 (CPS, TPS, IC) utilisent des seuils différents selon l'ICI considéré, ce qui complique la pratique clinique.

Score de Gleason — le grading histologique reste un biomarqueur pronostique majeur — Système de score de Gleason du cancer de prostate. Au-delà des biomarqueurs moléculaires modernes (HRR, PSMA, MSI), le grading histologique classique (Gleason/ISUP) reste un biomarqueur pronostique fondamental qui influence la stratégie thérapeutique à tous les stades.

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#013

Biomarqueurs prédictifs : PD-L1, TMB, MSI, mutations HRR, PSMA

PD-L1 : biomarqueur imparfait mais le plus utilisé. Évaluation par IHC avec plusieurs anticorps/seuils non interchangeables (22C3/CPS pour pembrolizumab, SP142/IC pour atézolizumab, 28-8 pour nivolumab, SP263 pour avélumab). CPS (Combined Positive Score) = cellules PD-L1+ (tumorales + immunitaires + macrophages) / cellules tumorales x 100.
TMB (Tumor Mutational Burden) : nombre de mutations somatiques par mégabase (cut-off ≥10 mut/Mb pour pembrolizumab pan-tumoral). Le cancer de vessie a un des TMB les plus élevés des tumeurs solides. TMB élevé = meilleure réponse aux ICI, mais non utilisé en routine en urologie (sauf MSI-H/dMMR).
MSI-H / dMMR (instabilité des microsatellites / déficit de réparation des mésappariements) : présent dans ~3-5 % des cancers urothéliaux et ~3 % des cancers de prostate. Indication pan-tumorale au pembrolizumab. Recherche par IHC (perte d'expression MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ou PCR/NGS. Doit déclencher la recherche de syndrome de Lynch si tumeur VES.
Mutations HRR : biomarqueur théranostique des iPARP dans le mCRPC. BRCA2 (la plus fréquente, ~8 % des mCRPC), BRCA1, ATM, CDK12, PALB2, RAD51C, CHEK2. Test somatique (NGS tissu/biopsie liquide) + test germinal si mutation identifiée. Le bénéfice des iPARP est maximal pour BRCA1/2, plus discutable pour les autres gènes HRR.
Expression PSMA : évaluée par TEP-PSMA (68Ga ou 18F). Biomarqueur de sélection pour le 177Lu-PSMA-617. Quasi-universelle dans le cancer de prostate (>90 %), mais hétérogène — les lésions PSMA-négatives (dédifférenciation neuroendocrine) sont de mauvais pronostic et non éligibles.
Altérations FGFR2/3 : biomarqueur théranostique de l'erdafitinib. Recherche par NGS (tissu ou ctDNA). Mutations FGFR3 activatrices (~12-15 % des carcinomes urothéliaux métastatiques) et fusions FGFR2/3 (~3 %). Plus fréquentes dans les sous-types luminaux-papillaires et les tumeurs de la VES.
Vers un panel NGS systématique : l'EAU et l'ESMO recommandent un séquençage tumoral large (panel NGS ≥ 300 gènes ou whole exome) dès le stade métastatique pour les cancers urologiques, incluant au minimum : FGFR2/3, gènes HRR (BRCA1/2, ATM, CDK12), MMR, TMB, Nectin-4 (urothélial), PSMA (prostate).

⚠️ Aucun biomarqueur unique ne permet de sélectionner parfaitement les patients répondeurs à l'immunothérapie. PD-L1 négatif ne signifie PAS absence de réponse (beaucoup de répondeurs sont PD-L1-négatifs). L'approche intégrative multi-biomarqueurs (PD-L1 + TMB + MSI + signatures moléculaires) est l'avenir.

TEP-FDG d'une tumeur vésicale — l'imagerie fonctionnelle guide les nouveaux essais — TEP-FDG d'une tumeur vésicale (SUV 10,5). L'imagerie fonctionnelle (TEP-FDG, TEP-PSMA, IRM multiparamétrique) joue un rôle croissant dans les essais cliniques d'immuno-oncologie : évaluation de la réponse (critères iRECIST), sélection des patients, et monitoring des traitements néoadjuvants.

TEP-FDG d'un cancer du rein métastatique — évaluation de la réponse à l'immunothérapie — TEP-FDG d'un patient avec cancer du rein métastatique. L'évaluation de la réponse aux ICI nécessite des critères adaptés (iRECIST) tenant compte de la pseudo-progression (augmentation initiale de taille tumorale par infiltration lymphocytaire avant régression). La TEP métabolique pourrait aider à distinguer pseudo-progression et vraie progression.

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#014

Essais cliniques en cours et perspectives en immuno-oncologie urologique

Immunothérapie néoadjuvante dans la TVIM : essais NIAGARA (durvalumab péri-opératoire + chimiothérapie, résultats positifs en OS ASCO 2024), KEYNOTE-866 (pembrolizumab néoadjuvant + chimiothérapie), ENERGIZE (nivolumab néoadjuvant ± linrodostat). Objectif : augmenter le taux de réponse pathologique complète (pT0) et la survie.
TVNIM réfractaire au BCG : nouvelles options en développement — TAR-200 (dispositif intravésical à libération prolongée de gemcitabine) + cetrelimab (anti-PD-1), CG0070 (adénovirus oncolytique), N-803 + BCG (IL-15 superagoniste). Objectif : éviter ou retarder la cystectomie.
Thérapies cellulaires et bi-spécifiques : CAR-T anti-Nectin-4 et anti-PSMA en phase précoce. Anticorps bispécifiques ciblant PSMA et CD3 (AMG 160, xaluritamig) dans le mCRPC. Résultats prometteurs mais toxicité (CRS) à maîtriser.
Anticorps conjugués (ADC) de nouvelle génération : sacituzumab govitécan (anti-Trop2, essai TROPiCS-04 dans le cancer urothélial), disitamab vedotin (anti-HER2, cancer urothélial HER2+). Les ADC pourraient devenir une classe thérapeutique majeure en uro-oncologie.
Radioligand-thérapies de nouvelle génération : actinium-225-PSMA (émetteur alpha, portée plus courte et plus destructrice que le lutétium-177), 177Lu-FAPI (ciblant les fibroblastes associés au cancer). Essais en cours dans le mCRPC et potentiellement dans d'autres tumeurs urologiques.
Intelligence artificielle et biomarqueurs digitaux : algorithmes de prédiction de réponse aux ICI basés sur l'analyse d'images histologiques par deep learning, scores composites multi-omiques (transcriptomique + protéomique + imagerie). L'IA pourrait identifier des signatures de réponse invisibles à l'oeil du pathologiste.
Médecine personnalisée : l'objectif à moyen terme est de proposer un traitement « sur mesure » basé sur le profil moléculaire complet de la tumeur (NGS), l'imagerie fonctionnelle (TEP), et les biomarqueurs circulants (ctDNA). Le monitoring du ctDNA en cours de traitement (MRD, minimal residual disease) pourrait guider l'escalade ou la désescalade thérapeutique.

⚠️ Le paysage de l'immuno-oncologie urologique évolue très rapidement. Les internes et urologues doivent se former en continu (congrès ASCO, ESMO, EAU, AFU). La participation aux essais cliniques est un devoir et un avantage pour les patients.