#001

Principes de l'immunothérapie : checkpoint inhibitors (1/2)

Carcinome urothélial invasif
Tumeurs immunogènes, riches en néo-antigènes, ciblés des ICI. Expression PD-L1 conditionné la réponse.

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  • ICI = levée du frein immunitaire → restauration de la réponse anti-tumorale endogène.
  • Axe PD-1/PD-L1 : anti-PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) et anti-PD-L1 (atézolizumab, avélumab) bloquent le signal inhibiteur.
  • Axe CTLA-4/B7 : anti-CTLA-4 (ipilimumab) amplifie l'amorçage de la réponse T dans les ganglions.
  • Synergie anti-PD-1 + anti-CTLA-4 : amorçage + phase effectrice. Ipilimumab-nivolumab validé dans le cancer du rein (CheckMate 214).
#002

Principes de l'immunothérapie : checkpoint inhibitors (2/2)

IHC GATA3
IHC = diagnostic (type histologique) + théranostique (PD-L1, MSI, TMB). Caractérisation moléculaire indispensable.

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  • Tumeurs urologiques = parmi les plus immunogènes : TMB élevé, infiltration lymphocytaire. Vessie et rein = principales indications.
  • Biomarqueurs : PD-L1 (CPS/TPS/IC), MSI-H/dMMR, TMB, signatures géniques. Aucun biomarqueur unique parfait.
Les ICI ne sont PAS une chimiothérapie : mécanisme d'action indirect → réponse parfois retardée (pseudo-progression), rémissions durables possibles, mais toxicités auto-immunes (irAE).
#003

Pembrolizumab, nivolumab, atézolizumab, avélumab : indications en urologie (1/2)

Algorithme cancer de vessie
ICI à tous les stades : adjuvant (nivolumab), maintenance (avélumab), 2e ligne (pembrolizumab), 1re ligne avec EV (EV-302).

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  • Pembrolizumab : vessie métastatique 2e ligne (KEYNOTE-045) ; rein adjuvant (KEYNOTE-564) ; 1re ligne vessie + EV (EV-302) ; MSI-H/dMMR pan-tumoral.
  • Nivolumab : vessie adjuvant post-cystectomie (CheckMate 274) ; rein métastatique + ipilimumab (CheckMate 214), + cabozantinib (CheckMate 9ER) ; rein 2e ligne (CheckMate 025).
  • Atézolizumab : vessie 1re ligne si inéligible cisplatine et PD-L1+ (IMvigor210, AMM retirée USA).
  • Avélumab : maintenance 1re ligne vessie post-platine (JAVELIN Bladder 100 = standard) ; rein 1re ligne + axitinib (JAVELIN Rénal 101).
#004

Pembrolizumab, nivolumab, atézolizumab, avélumab : indications en urologie (2/2)

TNM cancer de vessie
Le stade conditionné l'éligibilité à l'immunothérapie.

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  • Ipilimumab : uniquement en association avec nivolumab dans le rein (pronostic intermédiaire/défavorable, CheckMate 214).
  • Essais en cours : ICI néoadjuvante (TVIM, rein), péri-opératoire, TVNIM réfractaire au BCG (KEYNOTE-676).
Essais pivots : KEYNOTE-045/564 (Pembrolizumab), CheckMate 214/274 (Nivolumab ± Ipilimumab), JAVELIN Bladder 100 (Avélumab).
#005

Enfortumab vedotin + pembrolizumab : nouveau standard (EV-302) (1/2)

Cancer de vessie avancé
EV-302 : EV + pembrolizumab > chimiothérapie platine en 1re ligne. OS 31,5 vs 16,1 mois (HR 0,47).

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  • EV (Padcev) = ADC anti-Nectin-4 (exprimé >95 % des carcinomes urothéliaux) + MMAE (anti-microtubule).
  • EV-302 (phase III) : OS 31,5 vs 16,1 mois (HR 0,47) ; PFS 12,5 vs 6,3 mois (HR 0,45). Bénéfice dans TOUS les sous-groupes.
  • Nouveau standard 1re ligne 2024 : EV + pembrolizumab remplacé chimio-platine → maintenance avélumab (ESMO, NCCN, EAU).
  • EI spécifiques EV : toxicité cutanée (rash, Stevens-Johnson rare), neuropathie périphérique (dose-dépendante, potentiellement irréversible), hyperglycémie, kératite.
#006

Enfortumab vedotin + pembrolizumab : nouveau standard (EV-302) (2/2)

Variant micropapillaire
Efficace indépendamment de PD-L1 et du statut cisplatine-éligible.

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  • Séquence post-EV-302 : chimio platine si non reçue, erdafitinib si FGFR-muté, sacituzumab govitécan.
EV-302 = essai le plus impactant de la décennie. HR OS ~0,47 = réduction de 53 % du risque de décès.
#007

Anti-FGFR (erdafitinib) : cancer de vessie avec altérations FGFR (1/2)

Carcinome urothélial
15-20 % des carcinomes urothéliaux métastatiques ont des altérations FGFR2/3, identifiables par NGS.

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  • FGFR (récepteurs tyrosine kinase) : altérations activatrices FGFR2/3 = drivers oncogéniques dans le cancer urothélial.
  • Erdafitinib (Balversa) = inhibiteur pan-FGFR oral. Approuvé après progression post-platine + ICI si altérations FGFR2/3.
  • THOR (phase III) : erdafitinib vs chimio. OS 12,1 vs 7,8 mois (HR 0,64). ORR 40 % vs 22 %.
  • Mutations FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) et fusions FGFR2/3 (FGFR3-TACC3). Diagnostic par NGS tissu ou ctDNA.
#008

Anti-FGFR (erdafitinib) : cancer de vessie avec altérations FGFR (2/2)

Carcinome papillaire cribriforme
Tumeurs papillaires/luminales enrichies en FGFR3 = ciblés préférentielles de l'erdafitinib.

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  • 15-20 % des métastatiques, plus fréquent sous-types luminaux-papillaires et TVES. Test FGFR dès le diagnostic métastatique.
  • EI caractéristiques : hyperphosphatémie (>70 %, effet de classe), rétinopathie séreuse (surveillance ophtalmo), sécheresse cutanée, onycholyse.
FGFR-Test systematisch dès le diagnostic de cancer urothélial métastatique — ne pas attendre la progression.
#009

Inhibiteurs de PARP : cancer de prostate mCRPC (1/2)

Sites métastatiques CaP
20-25 % des mCRPC ont des altérations HRR (BRCA2 > BRCA1 > ATM > CDK12).

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  • PARP = réparation ADN simple brin. Inhibition + déficit HRR → cassures double brin non réparables → létalité synthétique.
  • Olaparib (Lynparza) : mCRPC BRCA1/2-muté post-ARTA. PROfound : rPFS 7,4 vs 3,6 mois (cohorte BRCA).
  • Rucaparib (Rubraca) : mCRPC BRCA1/2 post-ARTA et chimio (TRITON2/3). EI : transaminases, anémie.
  • Olaparib + abiratérone (PROpel) : 1re ligne mCRPC, bénéfice maximal chez BRCA-mutés. Talazoparib + enzalutamide (TALAPRO-2) = alternative.
#010

Inhibiteurs de PARP : cancer de prostate mCRPC (2/2)

Adénocarcinome prostatique
Formes haut grade enrichies en mutations HRR. Test génomique recommandé dès le stade mCRPC.

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  • Test HRR : NGS somatique (tissu/ctDNA) + germinal (sang). ~20-25 % de mCRPC éligibles. BRCA2 germinal → conseil génétique familial.
  • EI iPARP : anémie (parfois transfusionnelle), fatigue, nausées, thrombopénie. Risque rare de MDS/LAM (<1 %). NFS régulière.
HRR-Test (somatisch ± germinal) dès le stade mCRPC. BRCA2 germinal → oncogénétique (risque familial sein, ovaire, prostate, pancréas).
#011

177Lu-PSMA-617 (Pluvicto) : radioligand-thérapie du mCRPC PSMA+ (1/2)

TEP — métastase osseuse
TEP-PSMA = pré-requis pour sélectionner les patients éligibles au 177Lu-PSMA-617.

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  • PSMA surexprimé par >90 % des CaP, surtout métastatiques/CRPC. Double utilité : diagnostic (TEP-PSMA) + thérapie (177Lu-PSMA-617).
  • VISION (phase III) : 177Lu + standard vs standard seul. OS 15,3 vs 11,3 mois (HR 0,62) ; rPFS 8,7 vs 3,4 mois (HR 0,40).
  • Sélection : TEP-PSMA obligatoire. Fixation > foie. Exclusion si lésions PSMA-négatives volumineuses (dédifférenciation).
  • PSMAfore (phase III) : 177Lu vs changement ARTA en pré-taxane → extension d'indication.
#012

177Lu-PSMA-617 (Pluvicto) : radioligand-thérapie du mCRPC PSMA+ (2/2)

Métastase ostéocondensante
177Lu-PSMA-617 délivre une irradiation bêta ciblée (~2 mm) aux cellules tumorales PSMA+.

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  • EI : xérostomie (glandes salivaires expriment PSMA), fatigue, nausées, myélosuppression. Radioprotection 48-72 h.
  • 6 cycles IV toutes les 6 semaines. NFS entre chaque cycle.
La TEP-PSMA est le facteur limitant : pas de TEP-PSMA positive = pas de radioligandthérapie.
#013

Immunothérapie adjuvante rein : pembrolizumab post-néphrectomie (KEYNOTE-564) (1/2)

Pièce de néphrectomie ccRCC
Pembrolizumab adjuvant 1 an pour ccRCC à haut risque (pT3+/N+/M1 NED). Premier ICI adjuvant avec bénéfice en OS dans le cancer du rein.

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  • KEYNOTE-564 : pembrolizumab 200 mg Q3W × 17 cycles (~1 an) vs placebo après néphrectomie ccRCC à haut risque.
  • Éligibilité : pT2 grade 4/sarcomatoïde, pT3+ N0, tout pT N+, ou M1 NED post-néphrectomie + métastasectomie.
  • DFS à 4 ans : 67 % vs 59 % (HR 0,72). OS à 4 ans : 91,2 % vs 86,0 % (HR 0,62, p=0,0024).
  • Standard EAU/ESMO 2024 pour ccRCC à haut risque post-néphrectomie. À discuter en RCP systématiquement.
#014

Immunothérapie adjuvante rein : pembrolizumab post-néphrectomie (KEYNOTE-564) (2/2)

ccRCC histologie
Pembrolizumab adjuvant validé spécifiquement dans le ccRCC. Pas de données pour les sous-types non à cellules claires.

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  • Suivi post-néphrectomie : scanner TAP /6-12 mois pendant 5 ans minimum. Le pembrolizumab ne dispense pas de la surveillance.
  • S-TRAC (sunitinib adjuvant) : DFS positive mais OS négative + toxicité → non recommandé. KEYNOTE-564 = seul essai adjuvant positif en OS.
Premier et seul ICI adjuvant avec bénéfice en survie globale (SG) dans le cancer du rein. Bénéfice absolu de SG à 4 ans ~5 %.
#015

Anti-tyrosine kinase (TKI) dans le cancer du rein métastatique (1/2)

Pièce néphrectomie ccRCC
Hypervascularisation du ccRCC (VHL → VEGF) = base des anti-angiogéniques TKI.

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  • Voie VHL/HIF/VEGF : inactivation VHL (>80 % ccRCC) → HIF → VEGF/PDGF → néoangiogenèse. TKI anti-VEGFR bloquent cette voie.
  • TKI historiques : sunitinib (Sutent, 1re ligne historique), pazopanib (Votrient, non-infériorité vs sunitinib, COMPARZ).
  • Cabozantinib (Cabometyx) : multi-ciblés (VEGFR, MET, AXL). 2e ligne (METEOR) et 1re ligne (CABOSUN), aussi + nivolumab (CheckMate 9ER).
  • Lenvatinib (Lenvima) : multi-ciblés (VEGFR, FGFR, RET). Association : + pembrolizumab (CLEAR) ou + évérolimus (2e ligne).
#016

Anti-tyrosine kinase (TKI) dans le cancer du rein métastatique (2/2)

Tumeurs rénales par incidence
ccRCC (75 %) = principale ciblé TKI + ICI. Papillaire (15 %) → cabozantinib (ciblé MET).

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  • Axitinib (Inlyta) : sélectif anti-VEGFR. Association : + pembrolizumab (KEYNOTE-426) ou + avélumab (JAVELIN Rénal 101).
  • Classification IMDC (Heng) : favorable (0 facteur), intermédiaire (1-2), défavorable (3-6). 6 critères : Karnofsky, délai, Hb, Ca, PNN, plaquettes. Guidé le choix de 1re ligne.
Le TKI en monothérapie (sunitinib, pazopanib) n'est plus le standard de 1re ligne. Remplacé par ICI+TKI ou ICI+ICI.
#017

Associations ICI + TKI et ICI + ICI dans le cancer du rein (1/2)

ccRCC métastatique
ICI+TKI ou ICI+ICI = standard 1re ligne 2024. Choix selon IMDC, toxicité, comorbidités.

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  • Ipilimumab + nivolumab (CheckMate 214) : standard intermédiaire/défavorable. OS 5 ans : 43 % (vs 31 % sunitinib). RC ~11 %. NON recommandé en favorable.
  • Pembrolizumab + lenvatinib (CLEAR) : supérieur dans TOUS les sous-groupes IMDC. PFS 23,9 vs 9,2 mois. ORR ~71 %. Toxicité grade ≥3 : ~72 %.
  • Nivolumab + cabozantinib (CheckMate 9ER) : efficace tous sous-groupes. PFS 16,6 vs 8,3 mois. Activité anti-MET/AXL complémentaire.
  • Pembrolizumab + axitinib (KEYNOTE-426) : 1re combinaison ICI+TKI validée (2019). Bénéfice OS et PFS tous sous-groupes.
#018

Associations ICI + TKI et ICI + ICI dans le cancer du rein (2/2)

ccRCC histologie
Combinaison anti-angiogénique + ICI exploite deux vulnérabilités : VEGF et PD-1/PD-L1.

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  • Choix pratique : favorable → pembrolizumab-lenvatinib ; intermédiaire/défavorable → ipilimumab-nivolumab (si RC recherchée) ou pembrolizumab-lenvatinib (si réponse rapide).
  • 2e ligne post-ICI+TKI : cabozantinib ou lenvatinib+évérolimus. Post-ICI+ICI : TKI (cabozantinib, sunitinib).
Ipilimumab-Nivolumab CONTRE-INDIQUÉ en pronostic favorable (résultats inférieurs au sunitinib). Toujours score IMDC avant choix.
#019

BCG intravésical : le premier immunothérapeutique en urologie (1/2)

Granulome post-BCG
BCG = immunothérapie depuis 1976 (Morales). Réponse immunitaire innée + adaptative dans la paroi vésicale.

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  • BCG (M. bovis atténué) = plus anciennes preuves en immunothérapie urologique. Instillation intravésicale pour TVNIM à haut risque post-RTUV.
  • Réduit récidive (~30 %) et surtout progression vers l'infiltration musculaire (~30-40 %).
  • Protocole : induction (6 instillations hebdomadaires) + entretien obligatoire (SWOG modifié, jusqu'à 36 mois). L'entretien est essentiel.
  • Pénurie mondiale de BCG (depuis 2012). Alternatives : dose réduite (1/3), mitomycine C hyperthermique (HIVEC), gemcitabine intravésicale.
#020

BCG intravésical : le premier immunothérapeutique en urologie (2/2)

Granulome fort grossissement
Cellules épithélioïdes et géantes multinucléées. Sécrétion IL-2, IL-12, TNF-α, IFN-γ dans les urines.

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  • Échec BCG = tumeur HG persistante à 6 mois malgré protocole complet. Options : cystectomie (standard), pembrolizumab (KEYNOTE-057/676), nadofaragene (thérapie génique, FDA 2022).
L'efficacité du BCG repose sur le protocole d'entretien. Un « échec du BCG » ne peut être affirmé qu'après un protocole complet correctement réalisé.
#021

Gestion des toxicités immuno-médiées (irAE) (1/2)

Carcinome plasmacytoïde
La surveillance des irAE est cruciale — toxicités auto-immunes pouvant toucher tous les organes.

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  • irAE = activation immunitaire non spécifique. Tout organe : peau, tube digestif, foie, poumon, endocrine, rein, neuro, coeur.
  • CTCAE : grade 1 → poursuite + surveillance ; grade 2 → suspension + corticoïdes faible dose ; grade 3 → arrêt + corticoïdes 1-2 mg/kg + avis spécialisé ; grade 4 → arrêt définitif + corticoïdes IV haute dose ± immunosuppresseurs.
  • Fréquents (>10 %) : rash, prurit, diarrhée/colite, fatigue, dysthyroïdie. Rares mais graves : myocardite, pneumopathie, hépatite fulminante, encéphalite.
  • Endocrinopathies : dysthyroïdie (~10-20 %), hypophysite (~5-10 % sous anti-CTLA-4), insuffisance surrénalienne, diabète auto-immun (rare mais brutal).
#022

Gestion des toxicités immuno-médiées (irAE) (2/2)

Fonctionnement rénal
Néphrite immuno-médiée : vigilance accrue chez les patients rein unique post-néphrectomie.

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  • Colite : plus fréquente sous anti-CTLA-4 (~15-20 %). Coloscopie si doute, corticoïdes IV grade 3-4, infliximab si corticorésistant.
  • Néphrite (~2-5 %) : tubulo-interstitielle. Créatinine avant chaque cure. Vigilance rein unique post-néphrectomie.
  • Éducation thérapeutique : carte d'identification ICI, consulter en urgence si diarrhée/dyspnée/rash/asthénie intense. irAE possible des semaines à mois après l'arrêt.
irAE de grade 3-4 → arrêt définitif de l'ICI (sauf endocrinopathies substituées). Corticoïdes à instaurer < 24-48 h en cas de grade 3-4.
#023

Séquences thérapeutiques : vessie, rein, prostate (1/2)

Stades T vessie
La séquence dépend du stade, du profil moléculaire (FGFR, PD-L1, HRR) et de l'éligibilité au cisplatine.

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  • VESSIE métastatique 2024 : 1L = EV + pembrolizumab (EV-302) OU platine → maintenance avélumab. Post-EV+P : platine, erdafitinib si FGFR, sacituzumab govitécan.
  • REIN métastatique : favorable → ICI+TKI ; intermédiaire/défavorable → ipilimumab-nivolumab ou ICI+TKI. 2L post-ICI+TKI : cabozantinib ou lenvatinib-évérolimus.
  • PROSTATE mCRPC : ARTA ± iPARP si HRR-muté → docétaxel → cabazitaxel, 177Lu-PSMA si PSMA+, iPARP si non traité. Radium-223 si OS exclusives.
  • TVNIM BCG-réfractaire : cystectomie (standard), pembrolizumab, nadofaragene, essais (TAR-200+cetrelimab).
#024

Séquences thérapeutiques : vessie, rein, prostate (2/2)

Diagnostic CaP
Dans le mCRPC, la séquence est guidée par la biologie moléculaire : HRR → iPARP, PSMA → radioligand.

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  • Non-rechallenge : après progression sous ICI, rechallenge même classe généralement déconseillé (sauf adjuvant → rechallenge métastatique, discuté en RCP).
  • NGS systématique (FGFR, HRR, MMR, TMB) dès le stade métastatique. Biopsie liquide (ctDNA) en croissance.
Séquence optimale = traitements reçus + profil moléculaire + comorbidités. Toujours RCP. Algorithmes évoluent vite : EAU/ESMO actuels.
#025

Biomarqueurs prédictifs : PD-L1, TMB, MSI, HRR, PSMA, FGFR (1/2)

IHC — PD-L1
PD-L1 : biomarqueur imparfait mais le plus utilisé. Plusieurs anticorps/seuils non interchangeables.

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  • PD-L1 : IHC avec anticorps spécifiques (22C3/CPS, SP142/IC, 28-8, SP263). CPS = (tumorales + immunitaires + macrophages PD-L1+) / tumorales × 100.
  • TMB (≥10 mut/Mb → pembrolizumab pan-tumoral). Cancer de vessie = TMB parmi les plus élevés des tumeurs solides.
  • MSI-H/dMMR (~3-5 % urothélial, ~3 % prostate) : pembrolizumab pan-tumoral. IHC ou PCR/NGS. Si TVES → rechercher Lynch.
  • Mutations HRR : biomarqueur théranostique des iPARP dans mCRPC. BRCA2 (le plus fréquent ~8 %), BRCA1, ATM, CDK12, PALB2.
#026

Biomarqueurs prédictifs : PD-L1, TMB, MSI, HRR, PSMA, FGFR (2/2)

Score de Gleason
Le grading histologique classique reste un biomarqueur pronostique fondamental à tous les stades.

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  • PSMA (TEP-PSMA) : sélection pour 177Lu-PSMA-617. >90 % des CaP, mais hétérogène — lésions PSMA-négatives = dédifférenciation.
  • Altérations FGFR2/3 : erdafitinib. NGS tissu ou ctDNA. 12-15 % urothéliaux métastatiques, enrichi sous-types luminaux-papillaires.
Aucun biomarqueur unique ne sélectionne parfaitement. PD-L1 négatif ≠ absence de réponse. L'approche multi-biomarqueurs intégrative est l'avenir.
#027

Essais cliniques en cours et perspectives (1/2)

TEP-FDG tumeur vésicale
L'imagerie fonctionnelle (TEP, IRM) joue un rôle croissant dans les essais : iRECIST, sélection, monitoring néoadjuvant.

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  • ICI néoadjuvante TVIM : NIAGARA (durvalumab péri-op, positif OS), KEYNOTE-866 (pembrolizumab néo), ENERGIZE (nivolumab ± linrodostat). Objectif : pT0 ↑ et survie ↑.
  • TVNIM BCG-réfractaire : TAR-200 + cetrelimab, CG0070 (adénovirus oncolytique), N-803 + BCG (IL-15 superagoniste). Objectif : éviter/retarder la cystectomie.
  • Thérapies cellulaires : CAR-T anti-Nectin-4/PSMA (phase précoce). Bispécifiques PSMA×CD3 (AMG 160, xaluritamig) dans le mCRPC. CRS à maîtriser.
  • ADC nouvelle génération : sacituzumab govitécan (anti-Trop2, urothélial), disitamab vedotin (anti-HER2). Classe thérapeutique majeure émergente.
#028

Essais cliniques en cours et perspectives (2/2)

TEP-FDG cancer du rein
iRECIST pour la pseudo-progression. TEP métabolique pourrait aider à distinguer pseudo-progression et vraie progression.

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  • Radioligands nouvelle génération : actinium-225-PSMA (alpha, plus destructeur que 177Lu), 177Lu-FAPI (fibroblastes tumoraux).
  • IA et biomarqueurs digitaux : prédiction de réponse par deep learning histologique, scores multi-omiques. Médecine personnalisée : NGS + TEP + ctDNA → traitement sur mesuré.
Le paysage évolue très rapidement. Formation continue (ASCO, ESMO, EAU, AFU). Essais cliniques = devoir et avantage pour les patients.