Oncogénétique Urologique — Carnet illustré

Appareil urinaire complet — organes cibles des prédispositions génétiques urologiques — Vue d'ensemble de l'appareil urinaire. L'oncogénétique urologique concerne principalement le rein (syndromes VHL, Birt-Hogg-Dubé, sclérose tubéreuse), la voie excrétrice supérieure (syndrome de Lynch) et la prostate (BRCA2, HOXB13, gènes de réparation de l'ADN). Comprendre les bases génétiques permet un dépistage ciblé et une thérapeutique personnalisée.

Coupe verticale du rein — organe cible de multiples prédispositions héréditaires — Coupe anatomique du rein montrant le cortex, la médullaire, les calices et le bassinet. Le rein est l'organe urologique le plus concerné par les prédispositions héréditaires : au moins 10 syndromes génétiques différents prédisposent au cancer rénal, chacun avec un sous-type histologique préférentiel.

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#001

Principes de l'oncogénétique : hérédité monogénique vs polygénique

Oncogénétique = étude des prédispositions héréditaires au cancer. Environ 5-10 % des cancers urologiques surviennent dans un contexte de prédisposition génétique identifiable.
Hérédité monogénique (mendélienne) : mutation d'un seul gène à forte pénétrance, transmission autosomique dominante le plus souvent. Exemples : VHL (chr 3p25), Lynch/MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), BRCA1/2, HOXB13, FH, FLCN, TSC1/TSC2.
Modèle « two-hit » de Knudson : les patients héréditaires héritent d'un premier allèle muté (1er hit germinal) ; le cancer survient quand le second allèle est inactivé (2e hit somatique) → âge de survenue plus précoce et tumeurs bilatérales/multifocales.
Hérédité polygénique : combinaison de variants fréquents (SNPs) à faible effet individuel, contribuant au risque global. Scores de risque polygénique (PRS) en cours de validation, notamment pour le cancer de prostate.
Critères évocateurs d'une prédisposition héréditaire : âge de survenue précoce (< 50 ans), tumeurs bilatérales ou multifocales, histologie particulière (ex. carcinome à cellules claires multifocal bilatéral du rein), antécédents familiaux de cancers du même spectre, association de tumeurs rares.
L'identification d'une mutation germinale a 3 conséquences : dépistage précoce des apparentés, surveillance spécifique adaptée au syndrome, accès à des thérapeutiques ciblées (PARPi, immunothérapie MSI-H).

⚠️ Ne pas confondre mutation germinale (présente dans toutes les cellules, transmissible) et mutation somatique (acquise dans la tumeur, non transmissible). Seules les mutations germinales relèvent de l'oncogénétique.

Histopathologie du carcinome rénal à cellules claires grade 1 (HE) — Carcinome rénal à cellules claires (ccRCC), le sous-type histologique caractéristique du syndrome VHL. Les cellules claires riches en glycogène et lipides forment des nids séparés par un réseau vasculaire abondant. Dans le VHL, ces tumeurs sont typiquement multifocales et bilatérales, apparaissant dès 30-40 ans.

Carcinome rénal à cellules claires conventionnel — aspect histologique typique — Aspect histologique du carcinome à cellules claires conventionnel. Le gène VHL (3p25-26) est un suppresseur de tumeur régulant la voie HIF (Hypoxia-Inducible Factor). Son inactivation biallélique entraîne une surexpression de VEGF et une néoangiogenèse intense, expliquant l'hypervascularisation de ces tumeurs et l'efficacité des anti-angiogéniques.

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#002

Syndrome de von Hippel-Lindau (VHL) : cancer du rein à cellules claires

VHL = maladie autosomique dominante, mutation du gène VHL (3p25-26), pénétrance quasi complète. Incidence : 1/36 000 naissances.
Spectre tumoral : hémangioblastomes du SNC (cervelet, moelle) et rétiniens, carcinomes rénaux à cellules claires (40-70 % des patients), phéochromocytomes/paragangliomes, tumeurs neuroendocrines pancréatiques, tumeurs du sac endolymphatique, cystadénomes de l'épididyme.
Cancer du rein dans le VHL : carcinome à cellules claires, multifocal et bilatéral, âge moyen de survenue 35-40 ans (vs 65 ans sporadique). C'est la première cause de mortalité chez les patients VHL.
Règle des 3 cm (critère de Walther) : intervenir chirurgicalement quand la plus grande tumeur atteint 3 cm (risque métastatique faible en dessous) → chirurgie conservatrice (néphrectomie partielle, thermoablation), jamais de néphrectomie totale si possible (préserver le capital néphronique).
Surveillance rénale : IRM abdominale annuelle dès l'âge de 15 ans chez les porteurs de mutation VHL.
Physiopathologie : perte de VHL → accumulation de HIF-α → surexpression de VEGF, PDGF, TGF-α → angiogenèse et prolifération. Les thérapies anti-angiogéniques (sunitinib, pazopanib) et les inhibiteurs de HIF-2α (belzutifan) exploitent cette voie.
Le belzutifan (inhibiteur de HIF-2α) est le premier traitement ciblé approuvé spécifiquement pour les tumeurs du VHL (ccRCC, hémangioblastomes du SNC, tumeurs neuroendocrines pancréatiques) — AMM 2023.

⚠️ Un carcinome rénal à cellules claires bilatéral et/ou multifocal chez un patient < 50 ans doit systématiquement faire évoquer un syndrome VHL, même sans antécédent familial (néomutations dans 20 % des cas).

Histopathologie du carcinome urothélial — tumeur du spectre Lynch — Carcinome urothélial (HE). Les tumeurs urothéliales, en particulier de la voie excrétrice supérieure (VES), font partie du spectre tumoral du syndrome de Lynch. Le risque de TVES est multiplié par 14 chez les porteurs de mutations MSH2, faisant de Lynch la première cause de prédisposition aux TVES.

Anatomie du rein et de l'uretère — siège des TVES associées au syndrome de Lynch — Anatomie du rein et de la voie excrétrice supérieure. Dans le syndrome de Lynch, les TVES (tumeurs du bassinet et de l'uretère) sont le 3e cancer le plus fréquent après le côlon et l'endomètre. L'âge moyen de survenue est plus précoce (55-60 ans vs 70-75 ans sporadique) et les tumeurs sont souvent multifocales.

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#003

Syndrome de Lynch (HNPCC) : risque urothélial majeur (×14 si MSH2)

Syndrome de Lynch = maladie autosomique dominante, mutations des gènes MMR (MisMatch Repair) : MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (+ EPCAM pour MSH2). Incidence : 1/300 à 1/500.
Spectre tumoral principal : cancer colorectal (risque cumulé 40-80 %), cancer de l'endomètre (40-60 %), cancer de la VES/vessie (risque cumulé 2-28 %, surtout MSH2), cancer de l'ovaire, estomac, intestin grêle, voies biliaires, glioblastome.
TVES dans le syndrome de Lynch : risque × 14 si MSH2, risque × 4-7 si MLH1. MSH2 confère le risque urothélial le plus élevé. Les tumeurs montrent fréquemment une instabilité des microsatellites (MSI-H) et une perte d'expression des protéines MMR en IHC.
Critères d'Amsterdam II et critères de Bethesda révisés : outils cliniques pour identifier les patients suspects. MAIS le dépistage universel par IHC des protéines MMR et/ou recherche MSI sur la pièce tumorale est désormais recommandé pour toute TVES.
Réflexe devant toute TVES, surtout si < 60 ans : interrogatoire familial (cancers du spectre Lynch), IHC des 4 protéines MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) sur la pièce opératoire, recherche de MSI. Si anomalie → consultation d'oncogénétique.
Impact thérapeutique : les tumeurs MSI-H/dMMR répondent de façon remarquable à l'immunothérapie par anti-PD-1 (pembrolizumab approuvé pour tous les cancers MSI-H, agnostique de l'organe).
Surveillance urologique des porteurs Lynch : échographie rénale + cytologie urinaire annuelle à partir de 30-35 ans (pas de consensus ferme, recommandations PREDIR).

⚠️ Toute TVES diagnostiquée avant 60 ans ou en présence d'antécédents familiaux de cancers du spectre Lynch impose une recherche de MSI/IHC MMR sur la pièce tumorale. Le diagnostic de Lynch modifie radicalement la surveillance du patient ET de sa famille.

Score de Gleason — outil de gradation du cancer de prostate — Schéma du score de Gleason. Les cancers de prostate survenant chez les porteurs BRCA2 sont plus fréquemment de haut grade (Gleason >= 7, ISUP >= 3), découverts à un stade plus avancé et associés à un pronostic plus défavorable. Le risque de cancer de prostate est multiplié par 2-5 chez les porteurs BRCA2.

Micrographie d'un adénocarcinome prostatique — forme agressive associée à BRCA2 — Adénocarcinome prostatique au grossissement intermédiaire. Les mutations BRCA2 sont associées à des formes agressives de cancer prostatique : Gleason élevé, métastases précoces, résistance rapide à la castration. L'identification de ces mutations ouvre l'accès aux inhibiteurs de PARP (olaparib), traitement ciblé de la réparation de l'ADN.

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#004

Mutations BRCA1/BRCA2 : cancer de prostate agressif

BRCA1 et BRCA2 : gènes suppresseurs de tumeur impliqués dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN par recombinaison homologue (HR). Transmission autosomique dominante.
BRCA2 et cancer de prostate : risque relatif (RR) 2-5 selon les études, risque cumulé ~20-25 % à 80 ans. Formes plus agressives : haut grade (Gleason >= 8), extension locale avancée, métastases ganglionnaires/osseuses plus fréquentes, progression plus rapide vers la résistance à la castration.
BRCA1 et cancer de prostate : association moins forte que BRCA2, RR ~1,5-2. Les données restent discutées, mais un risque accru de formes agressives est probable.
Dépistage ciblé : PSA annuel recommandé dès 40 ans chez les porteurs BRCA2 (recommandations NCCN, consensus PREDIR). IRM prostatique multiparamétrique si PSA élevé ou ascension significative.
Impact thérapeutique majeur : les inhibiteurs de PARP (olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib) exploitent la létalité synthétique chez les tumeurs BRCA-mutées (déficit en HR) — la cellule ne peut plus réparer l'ADN → apoptose.
Olaparib : approuvé dans le cancer de prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) porteur de mutations BRCA1/2 (et autres gènes HRR) après progression sous nouvelle hormonothérapie (essais PROfound, PROpel).
Spectre tumoral BRCA2 : sein (homme et femme), ovaire, prostate, pancréas, mélanome. L'identification d'une mutation BRCA a des implications pour toute la famille.

⚠️ Un cancer de prostate métastatique d'emblée ou résistant rapidement à la castration chez un homme < 55 ans doit faire rechercher une mutation BRCA2. Le test génomique tumoral et/ou germinal est recommandé pour tout mCRPC (NCCN 2024).

Histopathologie d'un adénocarcinome prostatique Gleason 3+3=6 — Adénocarcinome prostatique Gleason 3+3=6 (ISUP 1). La mutation HOXB13 G84E est associée à un cancer de prostate survenant à un âge précoce, souvent de grade modéré initialement, mais avec une forte agrégation familiale. HOXB13 est un gène homéobox exprimé spécifiquement dans la prostate, impliqué dans le développement et la différenciation prostatique.

Schéma d'une biopsie prostatique — procédure de diagnostic — Schéma d'une biopsie prostatique. Les porteurs de la mutation HOXB13 G84E doivent bénéficier d'un dépistage précoce par PSA (dès 40 ans) et d'un seuil d'indication de biopsie abaissé. L'IRM multiparamétrique prostatique est l'examen de première intention avant biopsies ciblées.

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#005

Mutation HOXB13 : cancer de prostate héréditaire

HOXB13 : gène homéobox localisé en 17q21, facteur de transcription spécifique du développement prostatique. La mutation fondatrice G84E a été identifiée en 2012.
Mutation HOXB13 G84E : transmission autosomique dominante, prévalence ~1-3 % dans les populations d'origine nord-européenne. Rare dans les populations africaines et asiatiques.
Risque de cancer de prostate : RR 3-5 chez les porteurs G84E. Âge moyen de survenue plus précoce (55-60 ans vs 65-70 ans). Forte agrégation familiale (clusters familiaux avec plusieurs cas précoces).
Phénotype tumoral : les cancers HOXB13-mutés sont généralement hormono-sensibles avec un profil moléculaire distinct (surexpression de RA, faible taux de mutations TP53). Le grade au diagnostic est souvent modéré (ISUP 2-3).
Combinaison avec d'autres facteurs de risque : les porteurs HOXB13 G84E ayant aussi un score de risque polygénique (PRS) élevé ont un risque cumulé très augmenté (> 50 % à 80 ans).
Dépistage recommandé : PSA annuel dès 40 ans, IRM prostatique si PSA >= 2 ng/mL ou cinétique suspecte. Consultation d'oncogénétique si agrégation familiale de cancers de prostate.

⚠️ HOXB13 G84E est un facteur de risque spécifique du cancer de prostate, sans augmentation significative du risque d'autres cancers. C'est le gène le plus fréquemment muté dans les formes héréditaires de cancer de prostate isolé.

Biopsie prostatique — adénocarcinome prostatique (HPS) — Biopsie à l'aiguille montrant un adénocarcinome prostatique. Au-delà de BRCA1/2, plusieurs gènes impliqués dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN (ATM, PALB2, CHEK2, RAD51C/D, NBN) sont associés à un risque accru de cancer de prostate. Environ 12-15 % des mCRPC portent une mutation d'un gène HRR.

Métastase osseuse du cancer de prostate en TEP au 18F-choline — TEP au 18F-choline montrant des métastases osseuses d'un cancer de prostate. Les patients porteurs de mutations des gènes HRR (BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2) présentent un risque accru de maladie métastatique et de résistance à la castration. Le test génomique (tumoral et/ou germinal) est recommandé dans le mCRPC pour identifier les candidats aux PARPi.

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#006

Gènes de réparation de l'ADN (ATM, PALB2, CHEK2) et cancer de prostate

Gènes de réparation par recombinaison homologue (HRR) : BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, CDK12. Mutations somatiques et/ou germinales dans ~20-25 % des mCRPC.
ATM (chr 11q22) : gène clé de la signalisation des dommages à l'ADN (kinase activée par les cassures double-brin). Mutations germinales associées à un RR ~2 de cancer de prostate, formes plus agressives. Aussi impliqué dans le cancer du sein, pancréas, côlon.
PALB2 (chr 16p12) : partenaire de BRCA2 dans la réparation par HR. Mutations associées à un risque augmenté de cancers du sein, du pancréas et de la prostate. Classé comme gène de prédisposition au cancer de prostate (NCCN 2024).
CHEK2 (chr 22q12) : kinase effectrice d'ATM. La mutation fondatrice 1100delC (fréquente en Europe du Nord) est associée à un RR ~1,5-2 de cancer de prostate. Risque modéré mais fréquent.
Impact thérapeutique : les mutations HRR (surtout BRCA2, BRCA1, PALB2, ATM) rendent les tumeurs sensibles aux inhibiteurs de PARP (léthalité synthétique). Olaparib et niraparib approuvés dans le mCRPC HRR-muté.
Test génomique recommandé : test somatique (NGS sur biopsie tumorale) ET test germinal (prise de sang) pour tout cancer de prostate métastatique (guidelines NCCN, ESMO 2024). Permet d'identifier ~25 % de patients éligibles à un traitement ciblé.
Cascade testing : si mutation germinale identifiée → dépistage génétique proposé aux apparentés au 1er degré (risque de 50 % de porter la même mutation).

⚠️ Le test génomique tumoral peut manquer les mutations germinales (et inversement). Il est recommandé de réaliser les DEUX (test somatique + germinal) dans le mCRPC pour maximiser l'identification des cibles thérapeutiques.

Histopathologie d'un angiomyolipome rénal — composante graisseuse, musculaire et vasculaire — Angiomyolipome rénal (pièce de néphrectomie) montrant les trois composantes caractéristiques : tissu adipeux mature, cellules musculaires lisses et vaisseaux à parois épaisses (vaisseaux dysmorphiques). C'est une tumeur bénigne mais potentiellement dangereuse par le risque hémorragique (rupture des vaisseaux anormaux).

Angiomyolipome rénal — vaisseaux dysmorphiques à parois épaisses — Détail histologique de l'angiomyolipome montrant des vaisseaux à parois épaissies dépourvues de lame élastique (vaisseaux dysmorphiques), responsables du risque de rupture hémorragique spontanée (syndrome de Wunderlich). Dans la sclérose tubéreuse de Bourneville, les AML sont multiples, bilatéraux et de croissance progressive.

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#007

Sclérose tubéreuse de Bourneville : angiomyolipomes rénaux

Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) = maladie autosomique dominante, mutations des gènes TSC1 (9q34, hamartine) ou TSC2 (16p13, tubérine). Incidence : 1/6 000 naissances. Pénétrance quasi complète.
Physiopathologie : TSC1/TSC2 forment un complexe régulant négativement mTOR. Leur inactivation → activation constitutive de mTORC1 → prolifération cellulaire, formation de hamartomes multiples.
Atteinte rénale (~80 % des patients) : angiomyolipomes rénaux multiples et bilatéraux (80 %), kystes rénaux (50 %), rarement carcinome rénal (~3 %, souvent de type oncocytaire ou à cellules claires).
Complications des AML : rupture hémorragique spontanée (syndrome de Wunderlich) si > 4 cm ou composante anévrismale → risque vital. C'est la première cause de mortalité rénale dans la STB.
Traitement des AML : surveillance si < 4 cm ; si > 4 cm ou symptomatiques : everolimus (inhibiteur de mTOR) = traitement médical de référence, réduisant le volume tumoral de 40-50 %. Embolisation artérielle sélective en urgence si hémorragie. Chirurgie conservatrice en dernier recours.
Autres atteintes de la STB : hamartomes cérébraux (tubers corticaux, nodules sous-épendymaires, SEGA), angiofibromes faciaux, lymphangioléiomyomatose pulmonaire (femme), rhabdomyome cardiaque, taches achromiques.
Surveillance rénale : IRM abdominale tous les 1-3 ans dès le diagnostic de STB. Évaluation de la taille des AML et détection de nouveaux AML ou de tumeurs suspectes.

⚠️ Devant un AML rénal multiple bilatéral, en particulier chez un sujet jeune, toujours rechercher une sclérose tubéreuse de Bourneville : examen cutané (angiofibromes, taches achromiques), IRM cérébrale, échographie cardiaque.

Histopathologie du carcinome rénal chromophobe (HE) — Carcinome rénal chromophobe (HE). Les cellules sont volumineuses, à cytoplasme pâle et abondant, avec des halos périnucléaires caractéristiques. Ce sous-type histologique est le plus fréquemment associé au syndrome de Birt-Hogg-Dubé, avec les oncocytomes et les tumeurs hybrides oncocytaires/chromophobes.

Oncocytome rénal — tumeur bénigne du spectre BHD — Oncocytome rénal (pièce de néphrectomie). C'est une tumeur bénigne composée de cellules oncocytaires (cytoplasme éosinophile granuleux, riche en mitochondries). Les oncocytomes sont fréquents dans le syndrome BHD et peuvent coexister avec des carcinomes chromophobes, rendant la chirurgie conservatrice indispensable.

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#008

Syndrome de Birt-Hogg-Dubé : tumeurs rénales chromophobes et oncocytomes

Syndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) = maladie autosomique dominante, mutation du gène FLCN (17p11, folliculine). Maladie rare mais sous-diagnostiquée.
Triade clinique : fibrofolliculomes cutanés (papules blanchâtres du visage et du cou), kystes pulmonaires (avec risque de pneumothorax spontané récidivant), tumeurs rénales (bilatérales et multifocales).
Tumeurs rénales dans le BHD (~30 % des patients) : tumeurs hybrides oncocytaires/chromophobes (50 %), carcinomes chromophobes (30 %), oncocytomes (15 %), carcinome à cellules claires (5 %). Apparition dès 40-50 ans.
Pneumothorax spontané récidivant : signe d'alerte majeur. Tout pneumothorax spontané récidivant + tumeur rénale chromophobe doit faire évoquer le BHD.
Diagnostic : examen cutané (fibrofolliculomes, confirmation histologique), scanner thoracique (kystes pulmonaires basaux), IRM rénale, test génétique FLCN.
Prise en charge rénale : chirurgie conservatrice (néphrectomie partielle, thermoablation) en raison du caractère multifocal et récidivant des tumeurs. Seuil d'intervention : 3 cm (comme dans le VHL). Surveillance IRM rénale annuelle.
Pas de traitement systémique spécifique validé à ce jour. Des essais en cours évaluent les inhibiteurs de mTOR et les thérapies ciblant la voie FLCN/AMPK/mTOR.

⚠️ Le BHD est souvent méconnu. Devant toute tumeur rénale chromophobe ou oncocytome bilatéral/multifocal, surtout avant 50 ans, demander : « Avez-vous eu des pneumothorax spontanés ? » et examiner la peau (fibrofolliculomes).

Pièce de néphrectomie — carcinome rénal, aspect macroscopique — Aspect macroscopique d'un carcinome rénal sur pièce de néphrectomie. Les mutations germinales de BAP1 (chr 3p21) prédisposent à un sous-type spécifique : le carcinome rénal à cellules claires BAP1-muté, souvent de haut grade et associé à un pronostic plus sombre. BAP1 est un gène suppresseur de tumeur voisin de VHL sur le chromosome 3p.

Pièce de néphrectomie — tumeur rénale volumineuse — Pièce de néphrectomie montrant une tumeur rénale. Les mutations SDH (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) sont classiquement associées aux paragangliomes et phéochromocytomes, mais peuvent aussi prédisposer au carcinome rénal SDH-déficient (entité reconnue par l'OMS 2022). Ce sous-type est rare, souvent multifocal et survenant chez des sujets jeunes.

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#009

Mutations SDH (paragangliomes) et BAP1 (carcinome rénal)

SDH (succinate déshydrogénase) : complexe II de la chaîne respiratoire mitochondriale. Gènes : SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2. Transmission autosomique dominante avec pénétrance variable (SDHB : pénétrance la plus élevée).
Spectre tumoral SDH : paragangliomes (tête, cou, médiastin, abdomen), phéochromocytomes, GIST SDH-déficient, carcinome rénal SDH-déficient (OMS 2022), adénome hypophysaire.
Carcinome rénal SDH-déficient : entité rare, adulte jeune (< 40 ans), souvent bilatéral/multifocal, aspect morphologique distinctif (vacuoles intracytoplasmiques, inclusions éosinophiles). IHC : perte d'expression de SDHB.
BAP1 (BRCA1-Associated Protein 1, chr 3p21) : gène suppresseur de tumeur, déubiquitinase. Syndrome BAP1 = prédisposition autosomique dominante aux mélanomes uvéaux, mésothéliomes, carcinomes rénaux à cellules claires et mélanomes cutanés.
ccRCC BAP1-muté : haut grade plus fréquent, pronostic plus sombre que les ccRCC VHL-mutés. La perte d'expression de BAP1 en IHC sur la pièce tumorale est un facteur pronostique péjoratif indépendant.
Diagnostic : IHC SDHB (perte d'expression si mutation SDH) ou IHC BAP1 (perte d'expression) sur la pièce tumorale → si anomalie, adresser en oncogénétique pour test germinal.
Surveillance des porteurs SDH : IRM abdominale + dosage des métanéphrines urinaires/plasmatiques annuels dès 10-15 ans. Surveillance des porteurs BAP1 : examen ophtalmologique (mélanome uvéal), scanner thoraco-abdominal, examen cutané.

⚠️ Devant un carcinome rénal chez un sujet jeune (< 40 ans) avec un aspect histologique atypique (vacuoles, éosinophilie) ou un paragangliome associé, penser aux mutations SDH. Devant un ccRCC de haut grade avec perte de BAP1 en IHC, évoquer un syndrome BAP1.

Carcinome rénal avec composantes kystiques et solides — forme évocatrice de prédisposition — Carcinome rénal avec composantes kystiques et solides. Les tumeurs rénales multifocales, bilatérales ou de sous-type histologique inhabituel (chromophobe, tumeur hybride, carcinome SDH-déficient) doivent alerter sur une possible prédisposition génétique et motiver un adressage en consultation d'oncogénétique.

Diagnostic du cancer de prostate — algorithme — Processus diagnostique du cancer de prostate. L'oncogénétique doit être intégrée dans la démarche diagnostique : tout cancer de prostate métastatique, de haut grade (ISUP >= 4), ou survenant avant 55 ans, justifie un test génomique (somatique et/ou germinal) à la recherche de mutations HRR.

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#010

Critères d'adressage en consultation d'oncogénétique urologique

Cancer du rein — indications de consultation d'oncogénétique : âge < 50 ans, tumeurs bilatérales/multifocales, sous-type histologique spécifique (chromophobe bilatéral, tumeur hybride, ccRCC multifocal, carcinome SDH-déficient), antécédents familiaux de cancer du rein, association avec d'autres tumeurs du spectre (phéochromocytome, hémangioblastome, pneumothorax).
Cancer de prostate — indications : cancer métastatique (tout stade/tout âge), mCRPC, cancer de prostate à haut risque (ISUP >= 4 ou T3/T4) avant 60 ans, score de Gleason >= 8 avant 55 ans, antécédents familiaux de cancer du sein/ovaire/prostate/pancréas, origine juive ashkénaze.
TVES — indications : toute TVES (systématiquement rechercher Lynch par IHC/MSI), a fortiori si < 60 ans, multifocale, ou antécédents familiaux de cancers du spectre Lynch.
Critères familiaux généraux (quel que soit l'organe) : >= 2 cas de cancer du même spectre chez des apparentés au 1er ou 2e degré, agrégation de cancers de spectres différents mais cohérents (sein + prostate + pancréas = spectre BRCA2).
En pratique : le test génétique n'est prescrit que par un oncogénéticien ou dans un centre agréé (réseau de consultations labellisées INCa). Le consentement éclairé du patient est obligatoire (loi de bioéthique).
Temps de la consultation d'oncogénétique : recueil de l'arbre généalogique sur 3 générations, évaluation du risque, information sur les enjeux du test (résultat pour le patient ET sa famille), prescription du test, restitution du résultat, proposition de suivi adapté.

⚠️ En cas de doute, adresser. La sous-utilisation de l'oncogénétique reste un problème majeur : moins de 30 % des patients éligibles sont actuellement adressés en consultation d'oncogénétique selon les études françaises.

Schéma du fonctionnement rénal — organe sous surveillance dans les syndromes héréditaires — Schéma du fonctionnement rénal. Le rein est au coeur de la surveillance des syndromes de prédisposition (VHL, BHD, STB, SDH, BAP1). L'IRM rénale est l'examen de référence pour le dépistage et le suivi des tumeurs rénales dans les syndromes héréditaires, préférée au scanner pour éviter l'irradiation répétée de patients jeunes.

Anatomie de l'appareil reproducteur et urinaire masculin — organes cibles de la surveillance — Appareil reproducteur et urinaire masculin. La surveillance des porteurs de mutations BRCA2, HOXB13 ou des gènes HRR inclut le dépistage du cancer de prostate par PSA annuel dès 40 ans. L'enjeu est de détecter les cancers à un stade curable, en particulier les formes agressives associées à BRCA2.

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#011

Dépistage des apparentés : modalités pratiques

Test prédictif chez les apparentés asymptomatiques (« cascade testing ») : proposé aux apparentés au 1er degré (parents, frères/soeurs, enfants) d'un patient porteur d'une mutation pathogène identifiée. Taux d'acceptation variable (50-70 %).
Cadre légal en France : loi de bioéthique — le patient porteur a l'obligation d'informer ses apparentés (directement ou via le médecin/oncogénéticien). Le test prédictif chez un mineur n'est autorisé que si un bénéfice médical direct est attendu (ex : surveillance VHL dès 15 ans).
VHL — surveillance des porteurs : IRM cérébrale + médullaire, IRM abdominale, fond d'oeil, dosage catécholamines/métanéphrines annuels dès 5-15 ans (selon les recommandations). À vie.
Lynch — surveillance urologique : échographie rénale + cytologie urinaire annuelle dès 30-35 ans (recommandations variables). Coloscopie tous les 1-2 ans dès 20-25 ans. Hystéroscopie annuelle chez la femme.
BRCA2 — surveillance prostatique : PSA annuel + TR dès 40 ans. IRM prostatique si PSA > seuil ou cinétique suspecte. Surveillance mammaire (même chez l'homme : risque de cancer du sein masculin).
STB — surveillance rénale : IRM abdominale tous les 1-3 ans dès le diagnostic, à vie. Évaluation de la taille des AML, détection de nouvelles lésions.
BHD : IRM rénale annuelle dès le diagnostic. Scanner thoracique initial (kystes pulmonaires). Conseil pour éviter les facteurs de risque de pneumothorax (plongée sous-marine, altitude).
Soutien psychologique : le dépistage prédictif génère de l'anxiété chez les apparentés. Un accompagnement psychologique doit être systématiquement proposé avant et après le test.

⚠️ L'information des apparentés est une obligation légale en France. Si le patient refuse d'informer sa famille, le médecin peut le faire de manière anonyme via un courrier réglementaire (procédure encadrée par la loi de bioéthique 2021).

Principaux sites métastatiques des cancers — cibles des thérapies ciblées — Sites métastatiques principaux des cancers courants. Dans le cancer de prostate métastatique porteur de mutations HRR (BRCA2, ATM, PALB2), les inhibiteurs de PARP (olaparib, niraparib, talazoparib) offrent un bénéfice significatif en survie sans progression, transformant le pronostic de ces formes autrefois réfractaires.

Métastases osseuses ostéocondensantes du cancer de prostate — Métastases osseuses ostéocondensantes (ostéoblastiques) d'un cancer de prostate, aspect typique. Le profilage génomique de la tumeur (test somatique par NGS et/ou test germinal) permet d'identifier les patients éligibles aux thérapies ciblées : PARPi pour les mutations HRR, immunothérapie pour les tumeurs MSI-H/dMMR.

Tumeur vésicale en TEP-TDM au FDG — bilan d'extension — Tumeur vésicale vue en TEP-TDM au 18-FDG. L'immunothérapie (anti-PD-1/PD-L1) a transformé la prise en charge des tumeurs urothéliales avancées. Les tumeurs MSI-H/dMMR (spectre Lynch) répondent de façon particulièrement favorable au pembrolizumab, avec des taux de réponse > 40 % et des réponses durables.

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#012

Impact thérapeutique : inhibiteurs de PARP, immunothérapie MSI-H et thérapies ciblées

Inhibiteurs de PARP (PARPi) : olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib. Mécanisme = létalité synthétique : dans les cellules déficientes en HR (BRCA1/2, ATM, PALB2...), l'inhibition de PARP empêche la réparation des cassures simple-brin → accumulation de cassures double-brin non réparables → mort cellulaire.
Indications approuvées des PARPi en urologie : mCRPC avec mutations HRR (BRCA1/2 surtout, puis ATM, PALB2, CHEK2 selon le PARPi) après progression sous hormonothérapie de nouvelle génération. Essais pivots : PROfound (olaparib), TRITON3 (rucaparib), TALAPRO-2 (talazoparib + enzalutamide).
Combinaisons PARPi + hormonothérapie : olaparib + abirateérone (PROpel), niraparib + abiratérone (MAGNITUDE), talazoparib + enzalutamide (TALAPRO-2). Bénéfice surtout chez les HRR-mutés, bénéfice modeste chez les non-mutés.
Immunothérapie anti-PD-1/PD-L1 et MSI-H : le pembrolizumab est approuvé en indication « agnostique » pour tous les cancers MSI-H/dMMR (dont TVES, vessie, prostate Lynch). Taux de réponse 30-50 %, réponses souvent durables.
Belzutifan (inhibiteur de HIF-2α) : approuvé pour les tumeurs du syndrome VHL (ccRCC, hémangioblastomes, tumeurs neuroendocrines pancréatiques). Réduit le volume tumoral et retarde la chirurgie.
Everolimus (inhibiteur de mTOR) : traitement médical de référence des AML de la sclérose tubéreuse (réduction volumique de 40-50 %). Aussi utilisé en 2e-3e ligne dans le ccRCC métastatique.
Erdafitinib (inhibiteur de FGFR) : approuvé dans le carcinome urothélial avancé avec altérations FGFR2/3 (mutations/fusions). Exemple de médecine de précision guidée par le profil moléculaire tumoral.
Perspectives : thérapies cellulaires, vaccins néoantigéniques personnalisés, ADC (anticorps conjugués) ciblant des marqueurs spécifiques des tumeurs héréditaires.

⚠️ Le test génomique (somatique + germinal) est devenu un acte de routine en oncologie urologique avancée : il conditionne l'accès aux PARPi, à l'immunothérapie MSI-H et aux thérapies ciblées FGFR. Ne pas tester = perte de chance pour le patient.

Appareil urinaire — organes concernés par le conseil génétique en urologie — Appareil urinaire (schéma de Ruth Lawson). Le conseil génétique en urologie concerne principalement les tumeurs rénales (VHL, BHD, STB, SDH, BAP1), les tumeurs urothéliales (Lynch) et le cancer de prostate (BRCA2, HOXB13, HRR). Le rôle de l'urologue est d'identifier les situations à risque et d'adresser en oncogénétique.

Toucher rectal — examen clinique dans le dépistage du cancer de prostate héréditaire — Schéma du toucher rectal. Dans le cadre du dépistage du cancer de prostate héréditaire (BRCA2, HOXB13), le toucher rectal et le PSA sont recommandés annuellement dès 40 ans. Le conseil génétique inclut l'explication de ces modalités de surveillance, de leurs limites et de leur impact sur la qualité de vie.

Ruth Lawson, Otago Polytechnic — Wikimedia Commons (CC BY)

#013

Conseil génétique et aspects éthiques/psychologiques

Le conseil génétique est un processus de communication et d'information, non une simple prescription de test. Il comprend : évaluation du risque, information sur la maladie et le test, recueil du consentement éclairé, restitution du résultat, accompagnement psychologique.
Consentement éclairé obligatoire : le patient doit comprendre les implications du test pour lui-même (surveillance, traitements, assurances) ET pour sa famille (obligation d'informer les apparentés, impact psychologique).
Droit de ne pas savoir : tout individu a le droit de refuser un test génétique, même si un bénéfice médical est attendu. Ce droit doit être respecté et le refus ne doit entraîner aucune pénalisation.
Impact psychologique : l'annonce d'une mutation germinale peut générer anxiété, culpabilité (transmission aux enfants), modifications du projet parental. Un accompagnement psychologique spécialisé doit être proposé systématiquement.
Discrimination génétique : en France, la loi interdit toute discrimination basée sur les caractéristiques génétiques (emploi, assurances). La Convention d'Oviedo protège les droits de la personne vis-à-vis de la génétique.
Secret médical et partage familial : tension entre le respect du secret médical du patient et l'intérêt médical de ses apparentés. La loi de bioéthique 2021 a renforcé le dispositif d'information familiale en cas de maladie génétique grave.
Grossesse et diagnostic prénatal/préimplantatoire (DPN/DPI) : possible pour les syndromes les plus sévères (VHL, STB) si indication validée par un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal. Le DPI pour les prédispositions au cancer reste exceptionnel en France.

⚠️ L'urologue n'est pas oncogénéticien, mais il est le premier maillon de la chaîne : son rôle est de poser l'indication de la consultation d'oncogénétique, d'expliquer l'intérêt du test au patient, et d'assurer la coordination du suivi spécifique une fois la mutation identifiée.

Anatomie détaillée du rein — organe cible des réseaux de suivi oncogénétique — Anatomie détaillée du rein. Le réseau PREDIR (Réseau national de référence pour les cancers rares du rein et les prédispositions héréditaires au cancer du rein) coordonne la prise en charge des tumeurs rénales héréditaires en France. Il fournit des recommandations de surveillance, des avis experts et un registre national.

Tumeurs rénales par incidence relative et pronostic — Classification des tumeurs rénales par incidence relative et pronostic. Les formes héréditaires représentent ~5 % des cancers du rein mais leur identification est cruciale pour la prise en charge du patient et de sa famille. L'INCa (Institut National du Cancer) coordonne l'organisation nationale de l'oncogénétique avec 147 sites de consultation labellisés en France.

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#014

Registres et réseaux nationaux : PREDIR, INCa et filières de soins

Réseau PREDIR (PREDIspositions aux tumeurs du Rein) : réseau national de référence hébergé à l'Institut Gustave Roussy, coordonnant le diagnostic, la surveillance et la recherche sur les formes héréditaires de cancer du rein (VHL, BHD, HLRCC, STB, SDH, BAP1).
INCa (Institut National du Cancer) : pilote le dispositif national d'oncogénétique avec 147 sites de consultation labellisés, 25 laboratoires de génétique moléculaire agréés. Base de données nationale des tests génétiques (base « Oncogénétique »).
GENTURIS : réseau européen de référence pour les syndromes de prédisposition génétique au cancer (ERN). Permet l'accès à des expertises transfrontalières et harmonise les recommandations de prise en charge.
Registre national des tumeurs rénales (réseau REin, PREDIR) : collecte les données cliniques, histologiques et génétiques des tumeurs rénales héréditaires pour la recherche et l'amélioration des pratiques.
Plateformes de génétique moléculaire des cancers (INCa) : 28 plateformes hospitalières réalisant le séquençage NGS des tumeurs (panels de gènes somatiques et germinaux). Accès gratuit pour le patient, financement INCa/ARS.
Réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP) spécialisées en oncogénétique : validation collégiale des indications de test, des résultats et des stratégies de surveillance. RCP obligatoire avant tout test génétique complexe.
Recherche clinique et essais thérapeutiques : les réseaux nationaux facilitent l'inclusion des patients dans les essais (PARPi, immunothérapie, belzutifan). Base ClinicalTrials.gov et registre RECF (Registre des Essais Cliniques Français).
Formation des professionnels : l'INCa et les réseaux PREDIR/GENTURIS proposent des formations continues en oncogénétique urologique. Le DIU d'oncogénétique est le diplôme de référence pour les médecins impliqués.

⚠️ Pour adresser un patient : annuaire des consultations d'oncogénétique sur le site de l'INCa (e-cancer.fr/oncogenetique). Délai moyen de consultation : 2-6 mois. Penser à joindre les données histologiques et l'arbre généalogique au courrier d'adressage.