#001

Principes de l'oncogénétique : hérédité monogénique vs polygénique (1/2)

Appareil urinaire — organes ciblés
L'oncogénétique urologique concerné le rein (VHL, BHD, STB), la VES (Lynch) et la prostate (BRCA2, HOXB13).

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  • Oncogénétique = prédispositions héréditaires au cancer. 5-10 % des cancers urologiques ont une prédisposition génétique identifiable.
  • Hérédité monogénique : mutation d'un gène à forte pénétrance, AD. Exemples : VHL, Lynch/MMR, BRCA1/2, HOXB13, FH, FLCN, TSC1/TSC2.
  • Modèle « two-hit » de Knudson : 1er hit germinal + 2e hit somatique → âge précoce et tumeurs bilatérales/multifocales.
  • Hérédité polygénique : variants fréquents (SNPs) à faible effet individuel. Scores de risque polygénique (PRS) en validation.
#002

Principes de l'oncogénétique : hérédité monogénique vs polygénique (2/2)

Coupe verticale du rein
Au moins 10 syndromes génétiques prédisposent au cancer rénal, chacun avec un sous-type histologique préférentiel.

Wikimedia Commons (CC BY-SA)

  • Critères évocateurs : âge < 50 ans, tumeurs bilatérales/multifocales, histologie particulière, ATCD familiaux, association de tumeurs rares.
  • Impact d'une mutation germinale : dépistage des apparentés, surveillance adaptée, thérapeutiques ciblées (PARPi, immunothérapie MSI-H).
Mutation germinale (toutes les cellules, héréditaire) ≠ mutation somatique (tumeur seule, non héréditaire). Seules les mutations germinales concernent l'onco-génétique.
#003

Syndrome de von Hippel-Lindau (VHL) : cancer du rein à cellules claires (1/2)

ccRCC grade 1
ccRCC typique du VHL : multifocal, bilatéral, dès 30-40 ans. Première cause de mortalité chez les patients VHL.

Wikimedia Commons (CC BY-SA 4.0)

  • VHL = AD, mutation VHL (3p25-26), pénétrance quasi complète. Incidence : 1/36 000.
  • Spectre : hémangioblastomes SNC/rétiniens, ccRCC (40-70 %), phéochromocytomes/paragangliomes, tumeurs neuroendocrines pancréatiques, tumeurs du sac endolymphatique.
  • Règle des 3 cm (Walther) : chirurgie conservatrice quand la plus grande tumeur atteint 3 cm. Jamais de néphrectomie totale si possible.
  • Surveillance rénale : IRM abdominale annuelle dès 15 ans chez les porteurs VHL.
#004

Syndrome de von Hippel-Lindau (VHL) : cancer du rein à cellules claires (2/2)

ccRCC conventionnel
Gène VHL (3p25) → surexpression VEGF → néoangiogenèse. Anti-angiogéniques et belzutifan (inhibiteur HIF-2α) exploitent cette voie.

Wikimedia Commons (CC BY-SA 4.0)

  • Physiopathologie : perte VHL → accumulation HIF-α → VEGF, PDGF, TGF-α → angiogenèse. Anti-angiogéniques (sunitinib, pazopanib) et belzutifan (HIF-2α) efficaces.
  • Belzutifan = premier traitement ciblé approuvé spécifiquement pour les tumeurs VHL (AMM 2023).
ccRCC bilatéral/multifocal < 50 ans → évoquer VHL même sans ATCD familial (néomutations 20 %).
#005

Syndrome de Lynch (HNPCC) : risque urothélial majeur (×14 si MSH2) (1/2)

Carcinome urothélial — spectre Lynch
TVES = 3e cancer du spectre Lynch après côlon et endomètre. Risque ×14 si MSH2.

Wikimedia Commons (CC BY-SA 4.0)

  • Lynch = AD, mutations MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 + EPCAM). Incidence : 1/300-1/500.
  • Spectre : CCR (40-80 %), endomètre (40-60 %), VES/vessie (2-28 %, surtout MSH2), ovaire, estomac, grêle, voies biliaires.
  • TVES Lynch : MSH2 = risque ×14 ; MLH1 = ×4-7. Fréquemment MSI-H et perte d'expression MMR en IHC.
  • Critères d'Amsterdam II, Bethesda révisés. Mais dépistage universel IHC MMR + MSI recommandé pour toute TVES.
#006

Syndrome de Lynch (HNPCC) : risque urothélial majeur (×14 si MSH2) (2/2)

Rein et uretère
Âge moyen 55-60 ans (vs 70-75 ans sporadique), tumeurs souvent multifocales.

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  • Réflexe devant toute TVES (surtout < 60 ans) : ATCD familiaux, IHC des 4 protéines MMR, MSI. Si anomalie → oncogénétique.
  • Tumeurs MSI-H/dMMR → pembrolizumab (agnostique d'organe). Taux de réponse > 40 %, réponses durables.
  • Surveillance urologique Lynch : échographie rénale + cytologie urinaire annuelle dès 30-35 ans (PREDIR).
Toute TVES < 60 ans ou avec ATCD familiaux → recherché MSI/IHC MMR sur la pièce. Lynch modifié la surveillance du patient ET de sa famille.
#007

Mutations BRCA1/BRCA2 : cancer de prostate agressif (1/2)

Score de Gleason
CaP BRCA2 : fréquemment haut grade (Gleason ≥7, ISUP ≥3), stade avancé, pronostic défavorable. Risque ×2-5.

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  • BRCA1/2 : gènes de réparation des cassures double-brin par recombinaison homologue (HR). AD.
  • BRCA2 et CaP : RR 2-5, risque cumulé ~20-25 % à 80 ans. Formes plus agressives : haut grade, métastases, résistance rapide à la castration.
  • BRCA1 : association moins forte (RR ~1,5-2). Risque accru de formes agressives probable.
  • Dépistage : PSA annuel dès 40 ans (NCCN, PREDIR). IRM prostatique si PSA élevé ou ascension.
#008

Mutations BRCA1/BRCA2 : cancer de prostate agressif (2/2)

Adénocarcinome prostatique
BRCA2 → formes agressives, métastases précoces, résistance rapide à la castration. PARPi (olaparib) = traitement ciblé.

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  • PARPi (olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib) : létalité synthétique chez les tumeurs BRCA-mutées → apoptose.
  • Olaparib approuvé dans le mCRPC avec mutations BRCA1/2 (PROfound, PROpel).
  • Spectre BRCA2 : sein (H/F), ovaire, prostate, pancréas, mélanome. Implications pour toute la famille.
mCRPC ou CaP métastatique d'emblée < 55 ans → rechercher BRCA2. Test génomique tumoral et/ou germinal recommandé pour tout mCRPC.
#009

Mutation HOXB13 : cancer de prostate héréditaire (1/2)

CaP Gleason 6
HOXB13 G84E : CaP précoce, grade modéré, forte agrégation familiale. Gène homéobox spécifique de la prostate.

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  • HOXB13 (17q21) : facteur de transcription spécifique du développement prostatique. Mutation fondatrice G84E (2012).
  • G84E : AD, prévalence 1-3 % (population nord-européenne). Rare chez Africains et Asiatiques.
  • RR 3-5. Âge moyen plus précoce (55-60 ans). Forte agrégation familiale.
  • Phénotype : hormono-sensible, profil moléculaire distinct (surexpression RA, faible TP53). Grade souvent modéré (ISUP 2-3).
#010

Mutation HOXB13 : cancer de prostate héréditaire (2/2)

Biopsie prostatique
Dépistage précoce par PSA dès 40 ans chez les porteurs HOXB13.

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  • Combinaison HOXB13 G84E + PRS élevé → risque cumulé très augmenté (> 50 % à 80 ans).
  • Dépistage : PSA annuel dès 40 ans, IRM si PSA ≥ 2 ng/mL. Consultation d'oncogénétique si agrégation familiale.
HOXB13 G84E = gène le plus fréquemment muté dans les formes héréditaires de CaP isolé. Pas d'augmentation du risque d'autres cancers.
#011

Gènes de réparation de l'ADN (ATM, PALB2, CHEK2) et cancer de prostate (1/2)

Biopsie prostatique
12-15 % des mCRPC portent une mutation HRR. Test génomique recommandé pour identifier les candidats aux PARPi.

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  • Gènes HRR : BRCA1/2, ATM, PALB2, CHEK2, RAD51C/D, FANCA, NBN, CDK12. Mutations dans ~20-25 % des mCRPC.
  • ATM (11q22) : signalisation des dommages ADN. Mutations germinales → RR ~2, formes agressives. Aussi : sein, pancréas, côlon.
  • PALB2 (16p12) : partenaire de BRCA2 en HR. Risque augmenté sein, pancréas, prostate. Classé NCCN 2024.
  • CHEK2 (22q12) : kinase effectrice d'ATM. Mutation fondatrice 1100delC (Europe du Nord) → RR ~1,5-2. Risque modéré mais fréquent.
#012

Gènes de réparation de l'ADN (ATM, PALB2, CHEK2) et cancer de prostate (2/2)

TEP-choline — métastases osseuses
Les porteurs HRR (BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2) ont un risque accru de maladie métastatique et de résistance à la castration.

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  • PARPi (olaparib, niraparib) approuvés dans mCRPC HRR-muté. Léthalité synthétique.
  • Test génomique somatique (NGS tumoral) ET germinal (sang) recommandé pour tout CaP métastatique. ~25 % de patients éligibles à un traitement ciblé.
  • Cascade testing : si mutation germinale → dépistage proposé aux apparentés 1er degré (risque 50 %).
Le test somatique peut méconnaître les mutations germinales (et inversement). Les DEUX tests sont recommandés dans le mCRPC.
#013

Sclérose tubéreuse de Bourneville : angiomyolipomes rénaux (1/2)

Angiomyolipome rénal
AML : 3 composantes — graisse, muscle lisse, vaisseaux dysmorphiques. Tumeur bénigne mais risque hémorragique.

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  • STB = AD, mutations TSC1 (9q34, hamartine) ou TSC2 (16p13, tubérine). Incidence 1/6 000, pénétrance quasi complète.
  • TSC1/TSC2 régulent négativement mTOR. Inactivation → mTORC1 constitutif → hamartomes multiples.
  • Atteinte rénale (~80 %) : AML multiples bilatéraux (80 %), kystes (50 %), rarement carcinome rénal (~3 %).
  • AML > 4 cm ou composante anévrismale → rupture hémorragique (Wunderlich) = première cause de mortalité rénale STB.
#014

Sclérose tubéreuse de Bourneville : angiomyolipomes rénaux (2/2)

AML — vaisseaux dysmorphiques
Vaisseaux à parois épaissies sans lame élastique → risque de rupture spontanée (syndrome de Wunderlich).

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  • Traitement AML : surveillance si < 4 cm ; evérolimus (mTOR-inhibiteur) = référence si > 4 cm (-40-50 % volume). Embolisation en urgence si hémorragie. Chirurgie conservatrice en dernier recours.
  • Autres atteintes : tubers corticaux, SEGA, angiofibromes faciaux, LAM pulmonaire, rhabdomyome cardiaque.
  • Surveillance rénale : IRM abdominale tous les 1-3 ans dès le diagnostic, à vie.
AML rénal multiple bilatéral chez sujet jeune → rechercher STB : examen cutané, IRM cérébrale, échographie cardiaque.
#015

Syndrome de Birt-Hogg-Dubé : tumeurs rénales chromophobes et oncocytomes (1/2)

Carcinome chromophobe
Sous-type le plus fréquent du BHD : cellules volumineuses, cytoplasme pâle, halos périnucléaires.

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  • BHD = AD, mutation FLCN (17p11, folliculine). Rare mais sous-diagnostiqué.
  • Triade : fibrofolliculomes cutanés (papules visage/cou), kystes pulmonaires (pneumothorax récidivant), tumeurs rénales bilatérales/multifocales.
  • Tumeurs rénales (~30 %) : hybrides oncocytaires/chromophobes (50 %), chromophobes (30 %), oncocytomes (15 %), ccRCC (5 %). Dès 40-50 ans.
  • Pneumothorax spontané récidivant + tumeur rénale chromophobe → évoquer BHD.
#016

Syndrome de Birt-Hogg-Dubé : tumeurs rénales chromophobes et oncocytomes (2/2)

Oncocytome rénal
Oncocytome = tumeur bénigne du spectre BHD. Coexistence avec carcinomes chromophobes → chirurgie conservatrice indispensable.

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  • Diagnostic : examen cutané (fibrofolliculomes), scanner thoracique (kystes basaux), IRM rénale, test génétique FLCN.
  • PEC rénale : chirurgie conservatrice (seuil 3 cm comme VHL). IRM rénale annuelle. Pas de traitement systémique validé.
BHD méconnu. Chromophobe/oncocytome bilatéral < 50 ans → « Avez-vous eu des pneumothorax ? » + examen cutané.
#017

Mutations SDH et BAP1 : carcinomes rénaux spécifiques (1/2)

Pièce de néphrectomie
BAP1 (3p21) : ccRCC souvent de haut grade, pronostic plus sombre. SDH : carcinome rénal SDH-déficient (OMS 2022).

Wikimedia Commons (CC BY-SA 4.0)

  • SDH (SDHA/B/C/D/AF2) : complexé II mitochondrial. AD, pénétrance variable (SDHB = la plus élevée).
  • Spectre SDH : paragangliomes, phéochromocytomes, GIST SDH-déficient, carcinome rénal SDH-déficient (OMS 2022), adénome hypophysaire.
  • Carcinome rénal SDH-déficient : rare, adulte jeune (<40 ans), souvent bilatéral/multifocal. IHC : perte SDHB.
  • BAP1 (3p21) : syndrome BAP1 = mélanomes uvéaux, mésothéliomes, ccRCC, mélanomes cutanés. AD.
#018

Mutations SDH et BAP1 : carcinomes rénaux spécifiques (2/2)

Tumeur rénale volumineuse
Mutations SDH : classiquement paragangliomes/phéochromocytomes, mais aussi carcinome rénal SDH-déficient chez le sujet jeune.

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  • ccRCC BAP1-muté : haut grade, pronostic plus sombre. Perte BAP1 en IHC = facteur pronostique péjoratif indépendant.
  • Diagnostic : IHC SDHB ou BAP1 sur pièce tumorale → si anomalie → oncogénétique pour test germinal.
  • Surveillance porteurs SDH : IRM + métanéphrines annuels dès 10-15 ans. BAP1 : ophtalmologie, scanner TAP, examen cutané.
Cancer du rein < 40 ans atypique (vacuoles) ou paragangliome → penser SDH. ccRCC de haut grade avec perte de BAP1 → syndrome BAP1.
#019

Critères d'adressage en consultation d'oncogénétique urologique (1/2)

Carcinome rénal kystique et solide
Tumeurs rénales multifocales, bilatérales ou de sous-type inhabituel → oncogénétique.

Wikimedia Commons (CC BY-SA)

  • Cancer du rein : < 50 ans, bilatéral/multifocal, sous-type spécifique (chromophobe bilatéral, hybride, SDH-déficient), ATCD familiaux, association tumeurs du spectre.
  • Cancer de prostate : métastatique (tout âge), mCRPC, haut risque (ISUP ≥4/T3-T4) < 60 ans, Gleason ≥8 < 55 ans, ATCD familiaux sein/ovaire/prostate/pancréas, origine juive ashkénaze.
  • TVES : toute TVES (IHC/MSI systématique), a fortiori si < 60 ans, multifocale, ou ATCD familiaux spectre Lynch.
  • Critères familiaux : ≥2 cas même spectre chez apparentés 1er/2e degré ; agrégation cohérente (sein + prostate + pancréas = BRCA2).
#020

Critères d'adressage en consultation d'oncogénétique urologique (2/2)

Diagnostic du CaP
Tout CaP métastatique, haut grade ou < 55 ans justifie un test génomique (somatique et/ou germinal).

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  • Test prescrit par oncogénéticien ou centre agréé INCa. Consentement éclairé obligatoire.
  • Consultation d'oncogénétique : arbre généalogique 3 générations, évaluation du risque, information, test, restitution, suivi adapté.
En cas de doute, adresser. Moins de 30 % des patients éligibles sont actuellement adressés en oncogénétique.
#021

Dépistage des apparentés : modalités pratiques (1/2)

Fonctionnement rénal
IRM rénale = référence pour le dépistage dans les syndromes héréditaires, préférée au scanner pour éviter l'irradiation.

Wikimedia Commons (CC BY-SA)

  • Cascade testing : proposé aux apparentés 1er degré. Taux d'acceptation 50-70 %.
  • Cadre légal France : le patient a l'obligation d'informer ses apparentés. Test prédictif chez un mineur uniquement si bénéfice médical direct (ex : VHL dès 15 ans).
  • VHL : IRM cérébrale + médullaire + abdominale, fond d'oeil, catécholamines annuels dès 5-15 ans. À vie.
  • Lynch urologique : échographie rénale + cytologie urinaire annuelle dès 30-35 ans. Coloscopie /1-2 ans dès 20-25 ans.
#022

Dépistage des apparentés : modalités pratiques (2/2)

Appareil reproducteur masculin
Surveillance BRCA2/HOXB13/HRR : PSA annuel dès 40 ans.

Wikimedia Commons (CC BY-SA)

  • BRCA2 prostate : PSA + TR annuel dès 40 ans. IRM prostatique si PSA suspect. Surveillance mammaire (risque sein masculin).
  • STB : IRM abdominale /1-3 ans dès le diagnostic, à vie.
  • BHD : IRM rénale annuelle. Scanner thoracique initial. Éviter plongée/altitude (pneumothorax).
  • Soutien psychologique systématiquement proposé avant et après le test.
L'information des apparentés est une obligation légale en France. Si refus du patient, procédure anonyme encadrée (loi bioéthique 2021).
#023

Impact thérapeutique : PARPi, immunothérapie MSI-H et thérapies ciblées (1/2)

Sites métastatiques
PARPi (olaparib, niraparib, talazoparib) : bénéfice significatif dans le mCRPC HRR-muté.

Wikimedia Commons (CC BY-SA)

  • PARPi : léthalité synthétique dans les tumeurs déficientes en HR. Indications : mCRPC BRCA1/2 (PROfound, PROpel, TALAPRO-2).
  • Combinaisons PARPi + hormonothérapie : olaparib+abiratérone, niraparib+abiratérone, talazoparib+enzalutamide. Bénéfice surtout chez HRR-mutés.
  • Pembrolizumab anti-PD-1 : approuvé agnostique d'organe pour MSI-H/dMMR (dont TVES, vessie, prostate Lynch). Taux de réponse 30-50 %.
  • Belzutifan (HIF-2α) : approuvé pour tumeurs VHL (ccRCC, hémangioblastomes, NET pancréatiques).
#024

Impact thérapeutique : PARPi, immunothérapie MSI-H et thérapies ciblées (2/2)

Métastases ostéocondensantes
Test génomique (somatique + germinal) pour identifier PARPi, immunothérapie MSI-H et thérapies ciblées FGFR.

Wikimedia Commons (CC BY-SA)

  • Évérolimus (mTOR) : référence pour AML de la STB. Aussi 2e-3e ligne ccRCC métastatique.
  • Erdafitinib (FGFR) : carcinome urothélial avancé avec altérations FGFR2/3. Médecine de précision.
  • Perspectives : thérapies cellulaires, vaccins néoantigéniques, ADC ciblés.
Test génomique = routine en oncologie urologique avancée. Ne pas tester = perte de chance.
#025

Conseil génétique et aspects éthiques/psychologiques (1/2)

Appareil urinaire
Le rôle de l'urologue : identifier les situations à risque et adresser en oncogénétique.

Ruth Lawson — Wikimedia Commons (CC BY)

  • Conseil génétique = processus de communication, pas simple prescription de test.
  • Consentement éclairé obligatoire : implications pour le patient ET sa famille.
  • Droit de ne pas savoir : tout individu peut refuser un test génétique.
  • Impact psychologique : anxiété, culpabilité, modifications du projet parental. Accompagnement psychologique proposé systématiquement.
#026

Conseil génétique et aspects éthiques/psychologiques (2/2)

Toucher rectal
Dans le dépistage du CaP héréditaire (BRCA2, HOXB13), TR et PSA annuels dès 40 ans.

Ruth Lawson — Wikimedia Commons (CC BY)

  • Discrimination génétique : interdite en France (emploi, assurances). Convention d'Oviedo.
  • Secret médical vs intérêt familial : procédure d'information familiale encadrée (loi bioéthique 2021).
  • DPN/DPI : possible pour syndromes sévères (VHL, STB), exceptionnel pour prédispositions au cancer en France.
L'urologue = premier maillon de la chaîne : poser l'indication, expliquer l'intérêt, coordonner le suivi.
#027

Registres et réseaux nationaux : PREDIR, INCa et filières de soins (1/2)

Anatomie rénale détaillée
PREDIR = réseau national de référence pour les cancers rares du rein et prédispositions héréditaires.

Wikimedia Commons (CC BY-SA)

  • PREDIR (Gustave Roussy) : diagnostic, surveillance et recherché sur les formes héréditaires de cancer du rein (VHL, BHD, HLRCC, STB, SDH, BAP1).
  • INCa : 147 sites de consultation, 25 laboratoires agréés, base de données nationale « Oncogénétique ».
  • GENTURIS : réseau européen de référence (ERN) pour les prédispositions génétiques au cancer.
  • 28 plateformes de génétique moléculaire (NGS) — accès gratuit pour le patient (financement INCa/ARS).
#028

Registres et réseaux nationaux : PREDIR, INCa et filières de soins (2/2)

Tumeurs rénales par incidence et pronostic
INCa coordonne 147 sites de consultation d'oncogénétique labellisés en France.

Wikimedia Commons (CC BY-SA)

  • RCP oncogénétique : validation collégiale des indications de test, résultats, stratégies de surveillance.
  • Essais cliniques (PARPi, immunothérapie, belzutifan) facilités par les réseaux nationaux. ClinicalTrials.gov / RECF.
  • Formation : DIU d'oncogénétique = diplôme de référence. Formations continues INCa/PREDIR/GENTURIS.
Annuaire oncogénétique sur e-cancer.fr/oncogénétique. Délai moyen 2-6 mois. Histologie + arbre généalogique au courrier.